martes, 27 de enero de 2015

Retrovirus, virus “fosilizados” en nuestro genoma, que afectan al funcionamiento del cerebro


Retrovirus endógenos, que hace millones de años infectaron nuestros gametos, influyen en el desarrollo y función del cerebro

Hay muchos tipos de retrovirus diferentes. Los retrovirus pueden infectar a la mayoría de los vertebrados. Son virus que durante su ciclo de multiplicación dentro de la célula que infectan pueden integrar su genoma en el genoma de la célula para formar un provirus. En un determinado momento el provirus se “activa” y se producen nuevos virus. Un ejemplo sería el retrovirus VIH que infecta las células linfocitos CD4 humanas. El genoma del VIH puede quedar latente o “escondido” como provirus en el genoma del linfocito, hasta que se reactiva, se expresa, se vuelven a producir virus y la célula acaba muriendo. Lógicamente, el virus en forma de provirus en nuestros linfocitos no es algo que pase a nuestra descendencia, no lo heredan nuestros hijos.


Los retrovirus pueden insertar su genoma en las células que infectan, en forma de provirus

Pero es distinto si el retrovirus lo que infecta es una célula germinal, uno de nuestro gametos. En ese caso, el provirus puede llegar a heredarse como un gen celular más y acabar en el genoma de nuestros descendientes. Si el gameto lleva en su ADN el ADN del virus, después de la fecundación, todas las células del nuevo embrión llevarán en su genoma el provirus. Y eso es lo que ha ocurrido en repetidas ocasiones a lo largo de los últimos millones de años. Por eso, en nuestro genoma existen copias de retrovirus que han ido infectando los gametos y se han ido integrando como provirus en el genoma humano durante el curso de la evolución. Son los denominados retrovirus endógenos (o ERV, Endogenous RetroVirus): restos de retrovirus que han quedado “fosilizados” en nuestro genoma. Habitualmente son copias truncadas o defectuosas del genoma del retrovirus y ya no pueden volver a producir virus. Pero la cantidad de retrovirus endógenos que hemos ido acumulando durante la evolución humana es enorme: alrededor de un 8% del genoma humano son retrovirus endógenos, tenemos unas 450.000 copias! La gran cantidad de estos elementos en el genoma sugiere que juegan un papel muy importante en la regulación de los genes.  Los retrovirus endógenos pueden afectar a la expresión de otros genes y por eso tienen influencia en nuestro desarrollo: se cree que han tendido mucho que ver en nuestra evolución como humanos, afectan a la diferenciación celular durante nuestro desarrollo embrionario, y en algunos casos pueden estar relacionados con determinadas enfermedades genéticas, como algunos tipos de cáncer. Los retrovirus endógenos por tanto pueden tener un efecto tanto beneficioso como maligno, por eso existen sistemas que controlan su acción. Por ejemplo, algunas proteínas se encargan de “silenciar” o reprimir específicamente algunos retrovirus endógenos durante el desarrollo embrionario.


Los retrovirus endógenos (ERV) constituyen cerca del 8% de nuestro genoma

El cerebro de los mamíferos en un órgano extremadamente complejo que contiene miles de tipos de neuronas diferentes, cada una con una función concreta. Cómo se logra esta complejidad sigue siendo uno de los grandes retos de la ciencia actual. Hoy sabemos que existen modificaciones químicas en el ADN que sin alterar su secuencia afectan a su actividad y a la expresión de los genes, lo que se denomina epigenética. Las distintas neuronas tienen patrones diferentes de expresión de sus genes, debido a diferentes grados de metilación del ADN, a modificaciones de las histonas (proteínas unidas al ADN) o a pequeñas moléculas de ARN regulador que interfieren con el ADN (ARN de interferencia, con función reguladora y que no da lugar a proteínas).

El 45% del genoma son elementos repetitivos que no codifica proteínas pero que tienen una función reguladora

No sabemos cuál es el programa de expresión génica en las distintas poblaciones neuronales, pero se ha sugerido que el mal llamado “ADN basura” tiene mucha influencia. Este ADN está formado por secuencia que no codifican proteína y está repartido por todo el genoma como elementos repetitivos sin función aparente. Se calcula que alrededor del 45% de nuestro genoma está constituido por ADN repetitivo. Hoy sabemos que tan importante como las secuencias de ADN que codifican proteínas son esas otras secuencias que no llevan información para sintetizar proteínas pero sí para el control y la regulación de la expresión del resto del ADN. Este ADN “silencioso” puede actuar como elementos reguladores que influyen en la expresión de los genes y que pueden tener un papel esencial en la formación de redes genéticas en el cerebro. Los retrovirus endógenos son elementos repetitivos y son parte de ese ADN “silencioso” o “basura”.

Se ha publicado en la revista Cell Reports un trabajo en el que demuestran que una proteína concreta (denominada TRIM28) es la encargada de modificar o silenciar los retrovirus endógenos en células progenitores neuronales de ratón, lo que afecta al patrón de expresión de varios genes e influye en el desarrollo y función del cerebro. Los resultados demuestran que en las células progenitores neuronales (que darán lugar al cerebro) de embriones de ratones deficientes en la proteína TRIM28 había una gran expresión de algunos retrovirus endógenos concretos. Esa activación de los retrovirus endógenos se correlacionaba con un aumento en la expresión de otros genes cercanos y con la producción de moléculas de ARN no codificante y con función reguladora. Todos estos fenómenos solo ocurrían en las células del cerebro y no en otras como fibroblastos, células del hígado o sanguíneas. Este trabajo demuestra un sistema de regulación de las células progenitores del cerebro que depende de los retrovirus endógenos. Dicho de otro modo, demuestra que los retrovirus endógenos participan en el control de la red genética del cerebro, en definitiva en su desarrollo y función. Esto sugiere además que podría haber algún tipo de relación entre los retrovirus endógenos y algunos trastornos cerebrales.

Aunque todo este trabajo se ha hecho en ratones, en el futuro se podría estudiar el patrón de expresión de los retrovirus endógenos en cerebros de pacientes con trastornos neuronales y psiquiátricos severos y compararlo con personas sanas, para comprobar su posible papel en este tipo de enfermedades.

De todas formas, este trabajo siguiere un hecho fascinante: virus que infectaron los gametos de nuestros antepasados hace millones de años, cuyo DNA quedó “incrustado”  en nuestro genoma humano, quizá ahora son esenciales para el desarrollo de nuestro cerebro y nos permiten ser lo que somos.

También te puede interesar esta otra entrada de microBIO:

TRIM28 Represses Transcription of Endogenous Retroviruses in Neural Progenitor Cells. Fasching L, et al. Cell Rep. 2015. 10(1): 20-8.

2 comentarios:

  1. ¿Por qué dices que el HIV es un retrovirus que no se transmite a los gametos?

    Muy interesante artículo: enhorabuena por difundirlo.

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  2. ¿Por qué dices que el HIV es un retrovirus que no se transmite a los gametos?

    Muy interesante artículo: enhorabuena por difundirlo.

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