lunes, 29 de agosto de 2016

La solución está en tu interior: obtienen nuevos antibióticos de las bacterias de nuestro cuerpo


Staphylococcus lugdunensis: una bacteria aislada de nuestra nariz que produce un nuevo antibiótico.

Las infecciones causadas por bacterias resistentes a los antibióticos están aumentando alarmantemente en los últimos años y representan una de las principales causas de mortalidad en el mundo, incluso en países desarrollados. Se espera que en las próximas décadas las muertes causados por los microorganismos resistentes a múltiples antibióticos (MultiDrug Resistant Organisms, MDRO), sean más frecuentes que las muertes incluso por cáncer.

Actualmente las bacterias resistentes que más preocupan son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, los enterococos resistentes a la vancomicina, y las bacterias Gram negativas resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. A pesar de la urgente necesidad de nuevos antibióticos que sean efectivos contra estas bacterias, hoy en día hay muy pocos compuestos nuevos en desarrollo.

Se calcula que cada año fallecen más de 25.000 personas en Europa por infecciones causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos. 

La bacteria Staphylococcus aureus se encuentra en las narices de aproximadamente un tercio de la población humana. Algunos de estos estafilococos que colonizan nuestra nariz son resistentes a los antibióticos y son la causa de muchas infecciones sistémicas, difíciles de tratar y en algunos casos incluso mortales. Literalmente, algunos S. aureus nos tienen hasta las narices. Por eso, no solo es urgente encontrar nuevos antibióticos sino también nuevas estrategias para evitar que estas bacterias resistentes colonicen nuestra fosas nasales.

Un grupo de investigadores (1) han descubierto un estafilococos en nuestra nariz con propiedades muy interesantes. Se trata de Staphylococcus lugdunensis que es capaz de producir una sustancia anti-bactericida que inhibe el crecimiento S. aureus. S. lugdunensis produce ese antibiótico solo cuando es crecida en condiciones limitantes de hierro y en medio de cultivo sólido (sobre la superficie de placas con agar) y no en medio líquido.

A este nuevo antibiótico le han denominado lugdunina y se trata de un pequeño péptido cíclico con cinco aminoácidos (D-valina, L-triptófano, D-leucina, L-valina, y D-valina) y un heterociclo de tiazolidina. La lugdunina tiene una potente actividad anti-microbiana no solo contra S. aureus sino también contra una gran variedad de bacterias Gram positivas, incluido patógenos oportunistas difíciles de tratar como S. aureus resistente a la meticilina y Enterococcus resistentes a la vancomicina.  Además, S. aureus no desarrolló resistencia a la lugdunina después de pases continuos en presencia de concentraciones sub-inhibitorias durante treinta días, mientras que sí se hizo resistente a otro antibiótico control (la rifampicina) a los pocos días.


Genes, ruta de biosíntesis y estructura química de la lugdunina.

La lugdunina es el primer ejemplo de un nuevo tipo de antibiótico (pequeño péptido cíclico con un anillo de tiazolidina) producido por una bacteria de la microbiota humana.

También han analizado la capacidad de la lugdunina de curar infecciones in vivo. Para ello, emplearon un modelo de ratones con infección cutánea con S. aureus que fueron tratados con el nuevo antibiótico. Los resultados demostraron que la lugdunina era capaz de erradicar completamente la bacteria de la piel. Comprobaron también que la cepa S. lugdunensis productora del antibiótico era capaz de prevenir la colonización de S. aureus de las fosas nasales en un estudio con pacientes hospitalizados. Esto sugiere que la lugdunina podría ser empleada para prevenir infecciones por S. aureus.

La lugdunina es un raro ejemplo de un compuesto bioactivo sintetizado por una bacteria asociada a nuestro cuerpo. Pero, ¿es tan raro que nuestras bacterias produzcan nuevos antibióticos?

Pues no, no es la primera vez que se describe que bacterias de nuestro propio cuerpo (la microbiota) producen sustancias con actividad antimicrobiana. En 2014 (2) un estudio sistemático de los genes relacionados con la biosíntesis de pequeñas moléculas en el microbioma humano de personas sanas, reveló un nuevo antibiótico, la lactocilina. Este nuevo antibiótico es un pequeño péptido con un núcleo de tritiazolpiridina producido por una bacteria de la vagina, Lactobacillus gasseri. La lactocilina es un potente antibiótico contra Gram positivos patógenos frecuentes en la vagina como Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis y Corynebacterium aurimucosum, entre otros. Sin embargo, este antibiótico es inactivo frente a otros Lactobacillus comensales, no patógenos, de la vagina.


Pero la lugdunina y la lactocilina nos son los únicos ejemplos. En realidad, lo original de estos trabajos es la metodología: encontrar estas bacterias y antibióticos mediante técnicas de metagenómica y comparación de secuencias. Pero ya hace cuarenta años un grupo de colegas españoles liderado por Fernando  Baquero (3) publicó un trabajo pionero en el que describió una nueva familia de antibióticos (las microcinas) obtenidos de bacterias aisladas de heces humanas: enterobacterias de nuestra microbiota intestinal.

En conclusión, estos trabajos demuestran que la microbiota humana puede ser una valiosa fuente de nuevos antibióticos.

Agradecimientos: a mi colega Víctor de Lorenzo @vdlorenzo_CNB por ponerme tras la pista del pionero trabajo de Asensio & Baquero de 1976.


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(1) Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Zipperer, A., y col. 2016. Nature. 535(7613):511-6. doi: 10.1038/nature18634.

(2) A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Donia, M. S., y col. 2014. Cell. 158(6):1402-14. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.032.

Asensio, C., y col. 1976. Biochem Biophys Res Commun. 69(1):7-14.

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