jueves, 5 de septiembre de 2019

Manipular la microbiota (II): el trasplante fecal



 ¿Funciona el trasplante fecal?

Una estrategia para manipular la microbiota es sustituirla o reemplazarla por completo, en vez de añadir un microorganismo (probiótico) o un nutriente (prebiótico). En los últimos años se está hablando mucho del trasplante de la microbiota intestinal completa de una persona sana a otra con una enfermedad, es lo que se ha llamado el trasplante fecal o FMT (Faecal Microbiota Trasplantation, en inglés).  Si, ya sé que esto suena francamente asqueroso porque en definitiva es un trasplante de caca, pero el objetivo del trasplante fecal es restaurar los microbios de nuestro intestino. En realidad el trasplante fecal es un tipo de bacterioterapia, emplear bacterias para curar una enfermedad. 

Para combatir al difícil y puñetero Clostridium difficile

Es muy frecuente que tras un tratamiento fuerte con antibióticos nuestras bacterias intestinales también se resientan y se altere la diversidad microbiana, incluso durante meses, y esto puede permitir que otras bacterias potencialmente patógenas proliferen. Esto es lo que ocurre en las infecciones por Clostridium difficile: los antibióticos reducen la diversidad de bacterias intestinales, lo que favorece la esporulación y germinación de las esporas de Clostridium difficile (un patógeno oportunista que llevamos en nuestras tripas) y la consiguiente producción de enterotoxinas que dañan el epitelio intestinal y causan inflamación y diarrea. En algunos casos la diarrea es intensa, causa fiebre y dolor abdominal, y puede llegar a ser crónica, muy grave e incluso mortal. Algunas cepas de Clostridium difficile son especialmente puñeteras y el tratamiento suele consistir en más antibióticos, como la vancomicina. Desgraciadamente, en aproximadamente el 25% de los pacientes no es efectivo y sufren diarreas recurrentes que hacen la vida de los pacientes muy incómoda y difícil.

(Fuente: CDC)

Para estos casos concretos, la solución puede ser el trasplante fecal. Para ello, se prepara una solución con heces de donantes sanos voluntarios, que contienen la comunidad completa de microbios intestinales. Dentro de las seis horas posteriores a su obtención, la solución se introduce mediante un tubo nasoduodenal a los pacientes durante 30 minutos, a un ritmo de unos 50 mililitros cada 2-3 minutos (también se han empleado enemas, colonoscopias, incluso píldoras para introducir los nuevos microbios). Previamente, las heces se han analizado para asegurarse que no contengan ningún parásito, ni bacterias o virus patógenos.

El tratamiento de la infección recurrente por Clostridium difficile que no responde a antibióticos es la única indicación clínica para la que está aprobado el trasplante fecal

En el caso concreto de infecciones recurrentes por Clostridium difficile los resultados del trasplante fecal suelen ser espectaculares: el 94% de los pacientes tratados con heces de donantes sanos se curan, frente a solo el 28% de los que reciben antibióticos. Los efectos secundarios del trasplante suelen ser mínimos (bueno, … sigue leyendo): diarrea inmediatamente después del tratamiento y algunos dolor de tripas, pero los síntomas desaparecen pocas horas después del trasplante. En algún caso se ha descrito que el receptor ha engordado después del trasplante quizá porque el donante era obeso. Aunque suena muy mal lo del trasplante fecal, funciona. La administración de heces de donantes sanos a pacientes con infecciones recurrentes de Clostridium difficile resulta ser un tratamiento mucho más efectivo que los antibióticos. Parece ser que a Clostridium eso de estar bien acompañado por una multitud de otros microbios “buenos” no le sienta bien.

¿Cómo “funciona” el trasplante fecal?

El éxito que está teniendo el trasplante fecal en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile ha generado mucho interés en emplearlo en otras enfermedades. Sin embargo, hasta la fecha este éxito no ha podido ser replicado para otras dolencias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome colon irritable o la obesidad. Por eso, hay que ser muy cautos. Antes tenemos que entender cuáles son los mecanismos por los que el trasplante fecal funciona en estos casos de infección recurrente por Clostridium difficile (1).


Se ha comprobado que la infección por Clostridium difficile genera una drástica alteración de la diversidad de la microbiota: desaparecen casi completamente los Bacteroidetes, se reducen los Firmicutes y hay un aumento masivo de Proteobacterias. En estos casos, el trasplante fecal lo que hace es restaurar las funciones normales de la microbiota intestinal. Algunos han propuesto erróneamente que con un probiótico de microorganismos “buenos” se puede corregir este tipo de disbiosis tan severa. Lo que se comprueba es que solo una intervención con una comunidad microbiana compleja que ha sido optimizada por co-evolución con su huésped sano (esto es el trasplante fecal) es capaz de restaurar la microbiota funcional. (Para más información sobre los probióticos puedes consultar Manipular la microbiota (I): probióticos si, probióticos no.)

En condiciones normales, la microbiota intestinal indígena es un complejo ecosistema, que puede competir con Clostridium difficile por el mismo nicho ecológico y nutrientes. Es como si estuviéramos en una gran auditorio con todas las butacas ocupadas por “residentes”. Si aparece el Clostridium patógeno, todo está ocupado, no hay sitio ni alimentos disponible. En esas condiciones Clostridium no puede asentarse, no puede colonizar el intestino. Pero además, la competición no se limita al espacio y los nutrientes, si no que algunas especies de la microbiota normal son capaces de producir bacterocinas, pequeños péptidos con acción bactericida contra Clostridium.

Sabemos también que el metabolismo de los ácidos biliares influye en la colonización de Clostridium. Los ácidos biliares, y sus derivados, son productos del metabolismo del colesterol. Además de su papel en la digestión y absorción de los lípidos, los ácidos biliares tienen otros efectos fisiológicos en el metabolismo y la respuesta inmune. Los ácidos biliares primarios se producen en el hígado y luego son modificados por la microbiota intestinal en el colon para producir los ácidos biliares secundarios. Estos pueden tener efectos sobre la propia microbiota y pueden estimular e inhibir el crecimiento de Clostridium difficile. Por ejemplo, algunos ácidos biliares primarios (como el ácido cólico) pueden promover la germinación de esporas de Clostridium, mientras que otros ácidos biliares secundarios (como el ácido litocólico) tienen el efecto contrario. En personas sanas, la microbiota indígena mantienen un equilibrio entre los distintos ácidos biliares que inhiben a Clostridium difficile. Sin embargo, en condiciones de disbiosis, aumentan los ácidos biliares primarios que estimulan la germinación de Clostridium difficile. El trasplante fecal lo que haría entonces es restaurar el metabolismo de ácidos biliares, sobre todo los secundarios, de forma que  se inhibiera le germinación de las esporas de Clostridium difficile.

Otro posible efectos del trasplante fecal es la de restaurar la barrera intestinal, por regenerar el epitelio, favorecer la producción de moco protector, de péptidos antimicrobianos específicos contra los patógenos, o de mediadores anti-inflamatorios.

Los “super-donantes” de heces

Algunas dudas que yo mismo tenía sobre todo esto del trasplante fecal es cómo hacerse donante de muestras y si todo el mundo vale para ser donante. Si buscas en internet verás que ya hay algunas empresas en EE.UU. y en Europa donde puedes donar tus muestras, te pagan por ello y encima te dicen que ¡tus heces salvan vidas!


El trasplante fecal ha sido ensayado también para otras afecciones mas complejas y distintas a la infección por Clostridium: enfermedad inflamatoria intestinal, colitis alérgica, enfermedades hepáticas, metabólicas e incluso neurológicas. Sin embargo, en estos otros casos los resultados son mucho más modestos y variables, muy dependientes de las características de la muestra del donante. Estos resultados sugieren que los donantes no son todos iguales, y que pueden existir algunos “super-donantes” cuyas muestras fecales sean más eficaces (2).

La diversidad microbiana del donante es uno de los factores más influyente en el éxito del trasplante fecal

En concreto, se ha comprobado que las heces ricas en bacterias de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae (los géneros Roseburia, Oscillibacter, Blautia, Dorea) son las mejores para que un trasplante fecal funcione. Estas bacterias son buenas productoras de butirato, un tipo de ácido graso de cadena corta que modula la respuesta inmune. Sin embargo, el éxito del trasplante fecal no solo depende del donante sino también del receptor: al final, como el cualquier trasplante, debe existir cierta compatibilidad entre las comunidad microbianas de ambos. Parece ser que la respuesta al trasplante fecal depende sobre todo de la capacidad de la microbiota del donante de restaurar el desajuste metabólico especifico asociado con cada enfermedad particular. Según esto, se debería primero identificar que alteración metabólica concreta tiene cada paciente, para luego proponerle un donante concreto con la muestra enriquecida en aquellas bacterias que mejor le vayan para su caso particular. En definitiva, no toda caca vale, el trasplante fecal deber ser “personalizado”.

Ojo: posibles efectos secundarios

Hace unos meses fue noticia que la Agencia del Medicamento de EE.UU. (la FDA por sus siglas en inglés) había suspendido los ensayos clínicos de trasplantes fecales después de que dos pacientes contrajeron infecciones graves debido a que los trasplantes contenían bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó la muerte de uno de ellos (Ver alerta de la FDA).


El caso concreto era de dos paciente inmunocomprometidos que recibieron un trasplante fecal del mismo donante. En las heces del donante había un Escherichia coli portador de beta-lactamasas que le hacía ser multirresistente a los antibióticos (ya es mala suerte), lo que les causó una infección invasiva. Uno de ellos murió. Las muestras del donante no había sido analizadas previamente para comprobar la existencia de este tipo de bacterias resistentes. A partir de este caso la FDA ha determinado que se deben realizar determinados análisis de las muestras fecales antes de poder emplearlos para el trasplante, y de que hay que alertar a los pacientes del riesgo que supone este tipo de tratamientos. Un trasplante fecal también tiene riesgos, es algo muy serio y solo debería realizarse en un entorno clínico y seguro. 

El futuro

El trasplante fecal está todavía en su infancia. Parece que funciona bien en algunos casos de infección por Clostridium difficile, pero ese éxito no puede ser extrapolado a otras dolencias. No sabemos todavía si al trasplantar los microbios también se puede producir un desajuste en esos compuestos como neurotransmisores y neuromoduladores que están asociados a la microbiota intestinal. Hace falta más investigación. No hay protocolos óptimos y consensuados que aseguren que la microbiota trasplantada realmente se ha “injertado” en el receptor. Tampoco sabemos cuál sería la microbiota perfecta o idónea para cada dolencia y para cada paciente. Es necesario estandarizar las técnicas y protocolos, evaluar su efectividad clínica. Pero no podemos descartar que en el futuro esta forma de bacterioterapia (suena así mucho mejor) se incluya en los tratamientos de algunas enfermedades, o incluso que depositemos nuestras propias muestras en “bancos” de heces para un auto-trasplante de microbiota intestinal.

Para saber más:

(1) Understanding the mechanisms of faecal microbiotatransplantation. Khoruts, A., y col. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016. 13(9):508-16.

(2) The super-donor phenomenon in fecal microbiota transplantation. Brooke C. Wilson, B.C., y col. Front. Cell. Infect. Microbiol.| 2019. 9:2.

martes, 3 de septiembre de 2019

Un hábil caballo de Troya: #Listeria

Hablando de Listeria y de más cosas en "La mecánica del caracol
con Eva Caballero en Radio Euskadi:



Pulsa aquí para oir el podcast.


Y si te interesa saber más sobre Listeria, aquí tienes acceso al artículo
"Listeria, una maestra del camuflaje que se adueña de nuestras células", publicado en The Conversation: 



jueves, 22 de agosto de 2019

miércoles, 14 de agosto de 2019

Manipular la microbiota (I): probióticos si, probióticos no.


Se calcula que cerca de 3,9 millones de adultos en EE.UU. consumen suplementos con probióticos (o prebióticos)

Los probióticos se definen como “microorganismos vivos que, cuando se administran a una concentración adecuada, confieren algún beneficio saludable al hospedador”. Desde hace muchos años se han empleado distintas cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Saccharomyces, y más recientemente otras como Roseburia, Akkermansia, Propionibacterium o Faecalibacterium. En la última década, la investigación sobre el microbioma intestinal ha experimentado un incremento exponencial y la cantidad de información que hemos acumulado es extraordinaria. Hoy sabemos que en realidad somos un complejo ecosistema lleno de cientos de millones de interacciones entre nuestras propias células humanas y nuestros microbios, y que de ese equilibro depende nuestra salud.

El estudio del microbioma humano ha ido acompañado con un interés creciente por los probióticos como una forma de manipular o modular nuestra microbiota. Por eso, cada vez hay más revisiones que intentar aclarar si los probióticos son realmente útiles, si pueden modificar nuestra microbiota, si tienen alguna eficacia o incluso algún efecto secundario. 


La confusa eficacia clínica de los probióticos

Mucho de nuestro conocimiento sobre los probióticos está basado en estudios in vitro, en cultivos celulares y en animales, o ex vivo en modelos humanos. Existen multitud de ensayos que aseguran que los probióticos tienen un efecto preventivo e incluso terapéutico (curativo) de algunos problemas de salud: desde la diarrea aguda asociada al consumo de antibióticos o a infecciones poro a s ﷽﷽﷽﷽a asociada alpor Clostridium difficile,  su beneficioea una cocentracio ao  Clostridium difficile, el síndrome del colón irritable, sepsis y enterocolitis neonatal, infección por Helicobacter pylori, infecciones respiratorias, dermatitis atópica o riesgo cardiovascular (1).

¿Cómo funcionan los probióticos? Muchos estudios han sugerido que los probióticos modulan la respuesta inmune al afectar la expresión de genes relaciones con la inmunidad y la inflamación. También se ha sugerido que los probióticos pueden modular la microbiota original o normalizarla cuando esté perturbada, inhibir y bloquear la colonización de otras bacterias patógenas, estabilizar la barrera epitelial, promover la secreción de moco o elevar los niveles de algunos compuestos como el butirato. Incluso, se les ha conferido cierto efecto antidepresivo y contra la ansiedad (1).

Lamentablemente, para la mayoría de estos casos existen al mismo tiempo trabajos similares con resultados negativos e incluso opuestos. A esta confusión contribuye que muchos efectos no se han comprobado en humanos o solo se ha hecho con alguna cepa concreta de probiótico. Existe además una enorme variabilidad de cepas distintas de bacterias y levaduras que se emplean en los distintos trabajos, no existe un consenso en las formulaciones ni en los protocolos metodológicos y de análisis de los resultados, y hay una alta heterogeneidad en términos de dieta, edad, sexo, genética y microbiota indígena de los individuos analizados. En muchos casos faltan evidencias y son necesarios más estudios clínicos para comprobar si esos cambios que se asocian a los probióticos son realmente beneficiosos o no (1). Además, algunos efectos que se observan en modelos animales no necesariamente son trasladables a humanos, como, por ejemplo, el efecto de los probióticos sobre la ansiedad (2).

De hecho, hasta el momento actual no se ha aprobado ninguna alegación saludable (health claim) para ningún probiótico susceptible de ser añadido a alimentos funcionales o complementos alimenticios. Esta discrepancia crea confusión y surge la duda de si los probióticos funcionan o no. La respuesta es clara: depende.

El problema de la colonización

Uno de los problemas todavía sin resolver con los probióticos es la capacidad de los microorganismos que lo componen de establecerse de manera estable en la mucosa intestinal y de si esa colonización del intestino es necesaria para tener un impacto beneficioso en el hospedador.

Sorprendentemente no ha sido muy estudiado si los probióticos que consumimos realmente colonizan la mucosa intestinal.  En la mayoría de los trabajos se suele analizar la cantidad de probióticos que aparecen en las heces, pero no se suele examinar si realmente han colonizado el intestino o simplemente han pasado de largo. En un reciente estudio (3), 19 voluntarios sanos recibieron un suplemento probiótico compuesto de 11 cepas o un placebo durante cuatro semanas. El suplemento contenía los cuatro géneros bacterianos más frecuentemente empleados en la mayoría de los probióticos comerciales. Para comprobar la colonización de las cepas, se tomaros muestras no solo de heces, como se suele hacer en este tipo de ensayos, sino también se hicieron colonoscopias para obtener biopsias del tejido intestinal. De ambos tipos de muestras se analizaron el contenido y la función del microbioma. Los resultados demostraron que los participantes que tomaron probióticos se pudieron clasificar en dos tipos: los permisivos, que tenían un aumento significativo de cepas de probióticos en su intestino; y los resistentes, cuyos intestinos no había sido colonizados por los probióticos. Demostraron además que la microbiota intestinal preexistente era lo que determinada si uno era permisivo o resistentes. Curiosamente este efecto no se veía si solo se analizaban las muestras fecales, es decir, solo se demostró con las colonoscopias.

Dicho de otro modo, el que los probióticos colonicen tu intestino o salgan como han entrado (bueno, exactamente no por el mismo sitio) depende de tus microbios intestinales, de tu microbiota. Existe por tanto una variabilidad individual, y algunas personas se pueden beneficiar de los probióticos, mientras que en otras pasan de largo y no tienen ningún efecto. Esto en el fondo no es sorprendente, gente distinta responde de manera distinta al mismo medicamento, alimento o patógeno.

Otra pregunta que nos podemos hacer es, en las personas que hemos catalogado como permisivas, ¿cuánto tiempo permanecen los probióticos colonizando la mucosa intestinal, una vez que hemos dejado de tomarlos? Se han hecho varios estudios, sobre todo con distintas cepas de los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus,  y la respuesta tampoco está muy clara. En algunos casos, el probiótico desaparease al cesar de tomarlo, en otros puede durante entre una y dos semanas, o incluso más, después de dejar de tomarlo. En general, los resultados sugieren que el tiempo que los probióticos permanecen en nuestro interior depende mucho del tipo de cepa y de cada persona.

Por tanto, esa idea general de que tomar una píldora con bacterias o levaduras “buenas” puede desplazar a las bacterias “malas” y mejorar mi salud probablemente sea errónea: el que una persona que ya está sana tome probióticos para mejorar su salud general puede que no sirva para nada y sea una forma de tirar el dinero. Nadie nos asegura que ese probiótico concreto colonice nuestro intestino.

Probióticos y antibióticos

Otra de las dudas sobre los probióticos es si son efectivos para reponer la microbiota intestinal después de un tratamiento con antibióticos.  Sobre esto también hay resultados contradictorios. En un ensayo reciente (4), los investigadores dieron una terapia con antibióticos de amplio espectro a 31 voluntarios sanos (ciprofloxacina y metronidazol durante una semana). Después un grupo recibió el suplemento con probióticos (el mismo que en la referencia anterior) dos veces al día durante cuatro semana, otro fue sometido a un auto-trasplante de microbiota intestinal (el famoso trasplante fecal) obtenido antes del tratamiento con antibióticos, y un tercer grupo control no recibió nada. Esta vez, ninguno de los voluntarios que recibieron los probióticos fueron resistentes a la colonización. Los antibióticos habían acabado con muchos de los microorganismos de la microbiota original, lo que facilitó a las cepas exógenas de los probióticos colonizar y desarrollarse en el intestino. Pero esto tuvo un precio: las bacterias autóctonas de la microbiota original tardaron más tiempo en volver a su situación original en el grupo de personas que tomaron probióticos que en el grupo control en el que no se intervino. Esto sugiere que quizá el tomar probióticos retrase el volver a la microbiota nativa y que los probióticos no deberían usarse de forma indiscriminada.

A pesar de este resultado (hay que tener en cuenta que es solo un ensayo y que habría que confirmarlo), los efectos que causan los tratamiento con antibióticos en la microbiota nativa están asociados a muchos problemas de salud, desde infecciones, obesidad y alergias, hasta inflamaciones crónicas. El ensayo además se realizó con voluntarios sanos, no sabemos por tanto si los probióticos también retrasarían el retorno a la microbiota nativa en personas que habían tomado antibióticos por estar enfermas.

El futuro de los probióticos

Otro resultado interesante del ensayo anterior (4) fue que los voluntarios que habían recibido sus propios microbios con el autotrasplante de microbiota intestinal, en vez de probióticos, volvieron rápidamente a la situación normal después del tratamiento con antibióticos. Esto demuestra el poder de personalizar las intervenciones de la microbiota: quizá en el futuro se diseñe un cóctel de bacterias y levaduras probióticos personalizadas, cuya composición dependa de la microbiota nativa de cada uno. En definitiva, un traje a medida para cada paciente.

Modificar nuestra microbiota es mucho más complejo de lo que creímos. El futuro de los probióticos es apasionante, pero todavía hace falta mucha más investigación. No todas las formulaciones o combinación de cepas probióticas han sido clínicamente validadas. Se pueden ensayar nuevas cepas recombinantes y nuevas especies de bacterias y levaduras, o combinarlo con nuevos prebióticos (sustancias empleadas selectivamente por los microorganismos y confieren un beneficio saludable). Sin olvidar su uso también en otros “ecosistemas” como el tracto urogenital, la cavidad oral-nasal, o la piel.

Los análisis basados únicamente en la secuenciación del 16S rDNA  difícilmente distinguen entre las cepas de los probióticos y cepas endógenas similares

Es necesario consensuar protocolos y ensayos clínicos multicentro rigurosos y de calidad, independientes de la industria, que estudien la eficacia y los posibles efectos secundarios, especialmente en niños, inmunocomprometidos y personas enfermas. En definitiva una regulación similar a otras intervenciones médicas.

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Referencias:

(1) The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Suez, J., y col. (2019). Nat Med. 25(5):716-729.




Para más información:

JAMA. 321(7):633-635.

NOTA: aquí tengo en mi mano un probiótico comercial. Asegura que contiene 100.000 millones de UFC por cada dos cápsulas, (un total de 60 cápsulas), con un 91% de viabilidad. Está compuesto por 16 especies de bacterias de Bacillus, Bifidobacterium, Lactobacillus y Streptococcus. Y añaden este mensaje que se ve en la foto:



En definitiva, los posibles beneficios no han sido evaluados por la FDA (Food and Drug Administration), y el producto no tiene intención de diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad. ¿Entonces?

jueves, 1 de agosto de 2019

¿Hay bacterias en la placenta humana? ¿Existe una microbiota fetal?


No hay nada como una madre

Sabemos que desde el mismo momento del nacimiento, comenzamos a reunir a nuestros propios microbios, que serán distintos de los de otras personas. Formarán nuestra microbiota, ese conjunto de bacterias, virus, hongos y levaduras que conviven en nuestro organismo, en nuestra piel, boca, intestinos, vagina, … Pero, ¿de dónde viene, cómo los adquirimos?

El primer contacto con los microbios lo heredamos de nuestra propia madre. Durante más de un siglo, la idea de que el útero materno era una especie de santuario estéril en el que se desarrollaba el feto y que el recién nacido adquiría sus microbios durante el momento y después del parto ha sido aceptado como un dogma. Según esto, los bebés nacen estériles y adquieren sus microbios de forma vertical (directamente de la madre conforme pasan por el canal del parto) y horizontalmente (de otros humanos y del ambiente después de nacer).


Fue ya en 1885 cuando Theodor Escherich describió que el meconio (las primeras heces del bebé nada más nacer) estaba libre de bacterias viables, lo que sugería que el feto humano se desarrolla dentro de un ambiente estéril. La presencia de bacterias en la placenta o en el líquido amniótico se consideraba una infección o una contaminación originada durante la expulsión. La placenta es una barrera protectora del feto contra los microbios patógenos que pudiera haber en la sangre de la madre. De hecho, la placenta tiene una seria de características anatómicas, fisiológicas e inmunológicas que evitan la contaminación bacteriana, que previenen y combaten la amenaza microbiana y que solo puede ser atravesada por algunos patógenos especializados en ello. El hecho que desde hace años se haya podido obtener en el laboratorio animales libres de microbios desde su nacimiento en ambientes estériles (no solo ratones y ratas sino también cobayas, conejos, perros, gatos, cerdos, cabras, ovejas, marmotas y chimpancés) es una evidencia de que en los mamíferos no ocurre una transferencia de microbios desde el útero materno.

¿Y en humanos, se han conseguido humanos libres de microbios desde su nacimiento? Pues sí. La verdad es que obviamente son casos muy raros, pero en 1969 se describió el primer caso de un bebé con una enfermedad inmunológica grave que nació por cesárea en una cámara de aislamiento y se mantuvo durante seis días en aislamiento estéril completo. Durante ese tiempo, se demostró la ausencia de bacterias en el bebé por test microbiológicos clásicos.

La microbiota fetal

A pesar de todos estos hechos, en los últimos años algunos estudios empleando técnicas moleculares de amplificación y secuenciación de genes sugieren que existen comunidades bacterianas en la placenta, el líquido amniótico, el cordón umbilical y el meconio en embarazos sanos sin signos de infección o inflamación. Estos descubrimientos han hecho que algunos hayan cambiado del paradigma del útero estéril al de la colonización dentro del útero, una hipótesis que cambia radicalmente nuestra idea de cómo adquirimos nuestros primeros microbios. Según esta hipótesis el útero contiene su propia microbiota que contribuye a la colonización del feto. Existe por tanto lo que podríamos denominar un “microbioma fetal” en el útero. Con estás técnicas se ha encontrado ADN microbiano en la placenta, el líquido amniótico, el meconio y el calostro (la primera leche que produce la madre después del parto). Algunos autores han propuesto incluso varias rutas por las que las bacterias de la madre se pueden mover hasta la placenta y colonizar el feto en el útero, desde el tracto genital, a través de la sangre de la madre o dentro de células inmunes desde el intestino o la boca. Por tanto, según esta hipótesis no nacemos estériles, sin microbios, sino que ya desde que estábamos en el útero materno teníamos microbios que, lógicamente, los heredamos de nuestra madre.

No, no hay bacterias en la placenta

Como era de esperar, esta hipótesis de la microbiota fetal o de la colonización del feto con bacterias de la placenta antes de nacer, ha generado mucha controversia. Hay varios trabajos que sugieren que la presencia de ADN microbiano en ese tipo de muestras se debe a contaminaciones y que lo que realmente están detectando son productos bacterianos en vez de bacterias vivas y viables. Se ha sugerido que incluso los reactivos y los kits comerciales que se emplean en técnicas de biología molecular para extraer o secuenciar el ADN pueden estar ya contaminados con ADN microbiano, muy difícil de evitar. Esto es lo que algunos han denominado con cierto cachondeo el “kit-oma”, el conjunto de ADN microbiano contaminante de los reactivos de un kit comercial. Esto puede generar resultados erróneos cuando trabajamos con muestras en las que la cantidad de ADN sea muy pequeña, como por ejemplo la placenta. Por eso, en este tipo de experimentos son esenciales los controles para asegurar que los resultados obtenidos no están influidos por la presencia de ese ADN contaminante.

Se acaba de publicar en la revista Nature (1) el mayor estudio hasta la fecha sobre este tema, en el que han analizado muestras de placentas de 537 mujeres. Su objetivo era determinar si los casos de preeclampsia, partos espontáneos o prematuros  tienen alguna relación con la presencia de ADN bacteriano en la placenta y comprobar si hay evidencia para apoyar la hipótesis de la existencia de una microbiota placentaria.

Para ello, han empleado varias técnicas de extracción del ADN y de secuenciación masiva y han incluido controles negativos en todos sus análisis. Sus resultados son claros: la placenta no contienen microbios, en un embarazo sano, y las contaminaciones son la causa de la presencia de alguna bacteria detectable en algún caso aislado.

En el trabajo se muestra cómo de difícil es evitar las contaminación con ADN microbiano, cuando trabajas con técnicas muy sensibles para detectar concentraciones muy bajas de bacterias. Por ejemplo, la secuenciación detectó dos patógenos Vibrio cholerae y Streptococcus pneumoniae, pero esas señales fueron debidas a la contaminación del aparato que se había empleado previamente para secuenciar estos microorganismos.  Se trataba, por tanto, de una contaminación cruzada en la máquina de secuenciación y no de bacterias presentes en las muestras de placenta. Además, confirmaron la existencia de “microbiota” en los kits comerciales para la extracción del ADN. Estas pequeñas cantidades de ADN contaminante en los equipos y en los reactivos son lo que genera estos resultados falsos positivos.


Origen del ADN bacteriano detectado en muestras de placenta humana. Fuente: ref. 1.

Los autores han identificado cuatro patrones de contaminación que pueden explicar la presencia bacterias o de ADN en la placenta:

- contaminación durante el parto (como por ejemplo, Lactobacillus),
- en el momento de la obtención de la muestra (Deinococcus geothermalis),
- durante el procesamiento de la muestra y la extracción del ADN (Burkholderia silvatlantica, Thiohalocapsa halophila), o
- en los reactivos y equipos de amplificación y secuenciación del ADN (Vibrio cholerae, Streptococcus pneumoniae).

Sin embargo, gracias a todos los controles que incluyeron en sus experimentos, los autores sí que fueron capaces de detectar de forma convincente un solo tipo de bacteria en algunas de las muestras (cerca del 5%): Streptococcus agalactiae. Esta bacteria puede ser parte de la microbiota normal de una persona sana, y puede colonizar a las embarazadas. Aunque normalmente no ocasiona síntomas ni problemas a la mujer sana durante el embarazo, en algunos casos puede llegar a provocar una enfermedad grave a la madre y transmitirse al bebé durante la gestación, causando neumonía, septicemia y meningitis. Según los autores, la detección en algunos pocos casos de esta bacteria en la placenta es compatible con su afirmación de que la placenta es un territorio “microbe-free en embarazos sanos. La placenta, por tanto, no es un reservorio o almacén de microbios, no existe una microbiota residente de la placenta.

Referencia:
(1) Human placenta has no microbiome but can contain potential pathogens. De Goffau, M. C. y col. 2019. Nature. doi: 10.1038/s41586-019-1451-5

Para saber mas:
No bacteria found in healthy placentas. Segata, N. 2019. Nature. doi: 10.1038/d41586-019-02262-8
De-discovery of the placenta microbiome. Frederic D. Bushman, F. D. 2019. AJOG, 220(3):213–214.