sábado, 23 de enero de 2021

SARS-CoV-2: Dr Jekyll y Mr Hyde

El extraño caso de la curación de un linfoma de Hodgkin 

por el SARS-CoV-2

Se acaba de publicar (2/01/2021) en el British Journal of Haemathology el siguiente caso clínico. Varón de 61 años con inflamación de los ganglios y pérdida de peso, recibía hemodiálisis por insuficiencia renal terminal después de un trasplante renal fallido. Se le diagnostica un linfoma de Hodgkin clásico en estadio III (el linfoma afecta a áreas ganglionares localizadas a ambos lados del diafragma o por encima del diafragma y en el bazo). Poco después del diagnóstico, ingresó con dificultad para respirar y se le diagnosticó neumonía por SARS-CoV-2  positivo por PCR. Después de once días, fue dado de alta para convalecer en su casa. No se administró corticosteroides ni inmunoquimioterapia. Cuatro meses después, la inflamación de los ganglios se había reducido y una exploración PET reveló una remisión generalizada del linfoma. 

Comparación de la tomografía por emisión de positrones (PET) al inicio (izquierda) y después de meses infectado con SARS-CoV-2 (derecha). Fuente (Ref.)

Según los autores, la hipótesis es que la infección por SARS-CoV-2  desencadenó una respuesta inmunitaria antitumoral: las citocinas inflamatorias producidas en respuesta a la infección podrían haber activando células T específicas con antígenos tumorales y células asesinas naturales contra el tumor.  El SARS-CoV-2 le había curado el linfoma.

¿Magia potagia? Por lo visto antes ya se había descrito algún caso similar en otro tipo de linfomas que habían remitido espontáneamente antes de tratamiento debido al efecto antitumoral de una neumonía infecciosa y de una colitis por Clostridium difficile.

En el fondo esto no es tan sorprendente. Los microorganismos no solo pueden causar cáncer, sino que también pueden ayudar a curarlo. A finales del siglo XIX un médico de Nueva York llamado William B. Coley desarrolló un tratamiento contra el cáncer con un preparado de bacterias llamado las toxinas de Coley. Este médico se dio cuenta de que los pacientes con cáncer que además sufrían una infección respondían mejor que los pacientes sin infección. Coley pensaba que la infección estimulaba el sistema inmune para luchar contra el cáncer y por eso desarrolló un cóctel de bacterias Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens, que inyectaba directamente en el tumor. Durante años en EE. UU. se trataron pacientes con algunos tipos de cáncer incurables con preparados de bacterias y toxinas, en muchos casos de forma exitosa. 

William B. Coley (en el centro) en 1892.

Sin embargo, las críticas y sobre todo el éxito de los nuevos tratamientos de quimio y radioterapia hizo que las toxinas de Coley cayeran en el olvido. No obstante, actualmente se ha comprobado que el principio básico del tratamiento de Coley era correcto y que algunos tipos de cáncer son sensibles a una estimulación del sistema inmune.

En el fondo todo está relacionado: los microbios, el sistema inmune, la respuesta inflamatoria y el cáncer, pero todavía no sabemos muy bien cómo. En las últimas décadas se ha empleado el bacilo Calmette-Guerin, más conocido por sus siglas BCG, como tratamiento contra el cáncer de vejiga. El BCG es en realidad un extracto atenuado de la bacteria Mycobacterium bovis que se emplea como vacuna contra la tuberculosis. El BCG estimula una respuesta inmune y causa la inflamación de la pared de la vejiga que acaba destruyendo las células de cáncer dentro de la vejiga, al menos en los primeros estadios del tumor. En realidad en esto se basa la inmunoterapia, que está tan de moda actualmente. La intuición de Coley era correcta: estimular el sistema inmune puede ser efectivo para tratar el cáncer. Por eso, a William B. Coley se le llama «el padre de la inmunoterapia».

domingo, 10 de enero de 2021

El coronavirus “chino”: un año después, las vacunas.

El 10 de enero de 2020, hace exactamente un año, publiqué el que quizá haya sido el primer artículo en castellano sobre lo que entonces se denominada el coronavirus “chino” y ahora llamamos SARS-CoV-2. El 31 de diciembre de 2019 las autoridades chinas anuncian la existencia de unos pocos casos de una neumonía atípica de origen desconocido. El 10 de enero de 2020 se hizo público el genoma del virus causante de esa rara neumonía, un nuevo coronavirus. El 12 de enero las autoridades chinas notifican el primer fallecimiento. El número total de casos confirmados era de 41, en ese momento no había evidencia de transmisión entre humanos. Al día siguiente ya estaba en la web de la OMS el primer protocolo de RT-PCR para la detección del virus. El día 30 de ese mismo mes la OMS declara la emergencia sanitaria internacional. El resto de la historia ya la conocen.

COVID-19, la enfermedad que causa el virus SARS-CoV-2, ha sido la primera pandemia del siglo XXI. A día de hoy, son más de 89 millones de personas infectadas, la extensión es prácticamente planetaria y ha causado cerca de 2 millones de muertos. Ha sido un año muy duro, lo más parecido a una guerra que muchos hemos vivido. Pero ha sido el año de la ciencia. Si en 1980 se describieron los primeros casos de SIDA y se tardaron más de dos años solo en identificar el agente causante (el virus VIH), ahora en menos de doce meses hay 85 prototipos de vacunas en fases preclínicas y 64 en ensayos clínicos, 20 ya en fase III y al menos tres aprobadas para su uso. Solo la ciencia, el conocimiento y la cooperación nos sacará de esta pandemia. Repasemos en qué consisten algunas de las vacunas contra SARS-CoV-2.


Ciclo de multiplicación del SARS-Cov-2 
(Autores: V. Asensio & I. López-Goñi, disponible en wikimedia).


Vacunas ARNm

En este momento las más avanzadas son la BNT162b2 (nombre genérico Tozinameran, nombre comercial Comirnaty) desarrollada por Pfizer/BioNTech, y la mRNA-1273 desarrollada por Moderna. En los ensayos clínicos en fase III ambas han demostrado una eficacia excelente y similar (95%, 94,1%, respectivamente). Una diferencia importante es que la de Pfizer/BioNTech requiere una temperatura de almacenamiento de -80ºC mientras que la de Moderna es de -20ºC.

Se basan en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Son una secuencia de ARN que se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula sea capaz de “leerla” y traducirla como un ARNm y sintetizar la proteína viral. Para facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros. Se administra por vía intramuscular en dos dosis separadas 21-28 días. 

Las nanopartículas lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares, y liberan las cadenas de ARNm en el citoplasma. Éstas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (ARNm) para que ella misma sintetizará la proteína del virus. La vida media del ARNm de la vacuna es muy corta y la molécula se destruirá rápidamente. La proteína S así sintetizada migrará a la superficie de la célula de forma que las células vacunadas expondrán fragmentos de la proteína en su superficie, que serán reconocidos por el sistema inmune. Además, cuando esas células vacunadas se destruyan, los restos celulares que contendrán fragmentos de la proteína S activarán un tipo de células del sistema inmune denominadas células presentadoras de antígenos. Estás células serán las encargas de activar al resto de células inmunes, los linfocitos T que regulan la respuesta contra las células infectadas con el virus, y los linfocitos B que producirán los anticuerpos contra la proteína S. 

Vacunas basadas en adenovirus

Las vacunas AZD1222 (también conocida como ChAdOx1) desarrollada por Oxford-AstraZeneca, la JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) desarrollada por Johnson & Johnson, y la rusa Sputnik V (Gam-Covid-Vac) se basan en vectores de adenovirus. 

En este caso, el gen de la proteína S se integra en el genoma de otro virus, un adenovirus, que actúa como vector o vehículo para inyectar el gen en el núcleo de la célula vacunada. Los adenovirus son un tipo de virus que causan catarros comunes. Estas vacunas utilizan una versión modificada de los adenovirus que los hacen inofensivos, pueden entrar dentro de las células pero no son capaces de replicarse. La vacuna de Oxford-AstraZeneca emplea un adenovirus de chimpancé (lo de “ChAd” viene de Chimpanzee Adenovirus), la vacuna de Johnson & Johnson emplea un adenovirus humano denominado Adenovirus 26 (Ad26), y la rusa Sputnik V es la combinación de dos adenovirus humanos diferentes, el Ad26 y el adenovirus 5 (Ad5). Se ha sugerido que nuestro sistema inmune, que ya ha tenido contacto previo con otros adenovirus humanos, podría responder frente a este tipo de vacunas fabricando anticuerpos contra el adenovirus vector, lo que podría reducir la eficacia de las vacunas. Para evitar esto, la vacuna de Oxford-AstaZeneca ha optado por utilizar como vectores adenovirus de chimpancé en vez de humanos, mientras que la rusa Sputnik V emplea el Ad26 en la primera dosis vacunal y el Ad5 en la segunda. 

Este tipo de vacunas han sido ensayadas anteriormente contra otros virus como el ébola, HIV y zika. Además son más resistentes que las vacunas ARNm, el ADN no es tan frágil como el ARN y va rodeado de la cubierta proteica del adenovirus vector que lo protege. Por eso, no requieren temperaturas de congelación para su almacenaje y resisten hasta seis meses a temperaturas de refrigeración (2-8ºC).

Una vez inyectadas en el músculo, el adenovirus se adhiere a la superficie de la célula y entra en su interior en forma de una vesícula. Dentro de la célula, el adenovirus escapa de esa vesícula, viaja hasta la superficie de la membrana nuclear e inyecta su ADN en el núcleo de la célula. El adenovirus está modificado de forma que no puede multiplicarse, pero el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 es reconocido por la maquinaria enzimática de la célula y se transcribe a ARNm. Este ARNm que lleva la información de la proteína S abandona el núcleo, es reconocido por los ribosomas y se sintetiza la proteína S. A partir de aquí, el mecanismo de activación del sistema inmune es similar al explicado para las vacunas ARNm. Sin embargo, una diferencia es que el propio adenovirus provoca una activación inespecífica del sistema inmune por lo que este tipo de vacunas suelen generan una respuesta inmune más potente frente a las proteínas S. 
 
La vacuna de Oxford-AstraZeneca requiere dos dosis, separadas cuatro semanas. Los ensayos clínicos han demostrado una eficacia entre 62-90%, dependiendo de la dosis. En concreto, la combinación de dos dosis completas obtuvo una eficacia del 62%, pero, curiosamente, cuando en la primera dosis se administró la mitad, se obtuvo una eficacia mayor del 90%. Parece ser que una primera dosis menor se asemeja más a una infección real y promueve una respuesta inmune más potente cuando se administra la segunda dosis. 

Los ensayos clínicos con la rusa Sputnik V han demostrado una eficacia del 91%. En este caso también se requiere dos dosis, la primera con el Ad26 y la segunda con el Ad5, como ya hemos comentado. En el caso de la vacuna de Johnson & Johnson, que emplea solo una dosis, se esperan los resultados de los ensayos clínicos en el mes de enero de 2021.

Vacunas de proteínas

La vacuna NVX-CoV2373 (de la empresa Novavax), está en fase III y todavía no ha sido autorizada en ningún país. Se trata de una vacuna de proteína S purificada. Para ello, han insertado el gen S en otro virus, un baculovirus. Son virus de insectos que infectan células de polillas y se emplean como vectores de expresión para producir grandes cantidades de proteínas. Las células infectadas por el baculovirus recombinante producen la proteína S, se purifica y se ensamblan en nanopartículas que imitan la estructura molecular de la superficie del coronavirus, que obviamente no se pueden replicar ni causar la COVID-19. La vacuna incluye un compuesto que actúa como adyuvante, para que la respuesta inmune sea más potente, y se administra intramuscularmente. Una ventaja importante es que es estable por al menos tres meses en el refrigerador. 

Vacunas con virus inactivos

Las vacunas con virus inactivos, muertos, se han empleado desde hace décadas y son la base de vacunas tan exitosas como la de la polio (la vacuna de Salk), la rabia o la hepatitis A, entre otras. Emplean coronavirus inactivos las vacunas chinas BBIBP-CorV (de la compañía Sinopharm), CoronaVac (de la empresa Sinovac) y la india Covaxin (de la compañía Bharat Biotech).

Para la vacuna BBIBP-CorV, los investigadores obtuvieron tres variantes del coronavirus de pacientes de hospitales chinos. Seleccionaron la que era capaz de multiplicarse rápidamente en células de riñón de mono y de crecer a gran escala en bioreactores. Una vez que obtuvieron una gran cantidad de virus, los inactivaron con beta-propiolactona. Así, inactivados, los coronavirus no pueden replicarse, pero sus proteínas, incluida la proteína S, se mantienen intactas. En la vacuna se mezclan también con algunas sustancias adyuvantes para mejorar la respuesta inmune. De forma similar, para crear la vacuna CoronVac, se obtuvieron coronavirus de muestras de pacientes de China, Inglaterra, Italia, España y Suiza. Una de las muestras de China fue la que finalmente se empleó como base para esta vacuna. De momento solo hay datos de la eficacia en fase III de esta última, un 78%.


Fase de desarrollo de las vacunas.

Como hemos comentado, en menos de un año tenemos más de 150 propuesta de vacunas contra la COVID-19, empleando todo tipo de estrategias, desde las más novedosas (ARNm) hasta las más clásicas (virus completos inactivos). En condiciones de emergencia, como es esta pandemia se agilizan los procedimientos para autorizar el uso de nuevas vacunas. Varias son las causas por las que en menos de un año vamos a tener varios candidatos en el mercado, cuando el proceso normal suele durar más de diez años de media: i) no se parte de cero, ya había varios grupos de investigación trabajando en proyectos de vacunas para virus similares (ébola, zika, SARS, MERS, …); ii) algunos de estos proyectos con otros coronavirus ya habían llegado hace años a fase clínica I, y se ha tenido en cuenta esa experiencia previa; iii) se ha invertido una cantidad de dinero como jamás se había hecho en la historia de la ciencia, lo que ha permitido realizar los experimentos con mucha mayor rapidez; iv) está habiendo una colaboración internacional también única en la historia, entre universidades, centros de investigación, empresas farmacéuticas, gobiernos y ONGs; v) las agencias reguladoras lo han priorizado mediante un sistema de evaluación continua, reduciendo la burocracia y los tiempos de espera, pero sin saltarse ninguna etapa; vi) se han podido solapar fases clínicas I y II, de manera que antes de finalizar una se ha comenzado la siguiente; vii) la fase clínica III ha reclutado varios miles de voluntarios de varios países y grupos diferentes, por lo que sus resultados son estadísticamente más significativos que en otros ensayos; viii) la fabricación de las vacunas se está haciendo asumiendo un riesgo: se están fabricando hace meses sin saber si finalmente se van a aprobar, por eso pueden salir al mercado nada más recibida la autorización. Además, una vez que sabemos que las vacunas son seguras y eficaces en las fase clínicas anteriores, no hay que olvidar que después continúa una fase IV de vigilancia, para seguir evaluando su seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la pandemia). 

Así como el 2020 ha sido el año del coronavirus, podemos confiar en que el año 2021 sea el año de las vacunas, el año en el que comencemos a controlar por fin esta pandemia. Hay motivo para la esperanza.


jueves, 7 de enero de 2021

La complejidad de las nuevas variantes del coronavirus

¿Variantes o cepas? 

Variante implica diferencias en la secuencia del genoma, debido a mutaciones. Cepa es una variante en la que se demuestran cambios en su biología (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia, …). De momento, hablemos de variantes. 

La evaluación de las nuevas variantes debería responder a estas preguntas: la nueva variante, ¿ha aparecido por un fenómeno de selección natural o por casualidad de forma fortuita? Si ha ocurrido por selección natural, ¿qué mutaciones han sido las seleccionadas? ¿Cuál es la ventaja adaptativa de esas mutaciones? ¿Qué efecto tienen esas mutaciones en la transmisibilidad, difusión, cambio antigénico o virulencia del virus?



La mutación D614G

Cambio del aminoácido aspártico (D) por una glicina (G) en la posición 614 de la proteína S. Detectada a principios de marzo de 2020, se ha extendido de forma global por todo el plante, siendo dominante desde el siguiente mes. Inicialmente apareció de forma independiente y simultánea en varias regiones, lo que sugería una selección natural y un posible efecto adaptativo beneficioso. Sin embargo, la mutación se encontró en varias regiones de China en algunos aislamientos de finales de enero. Esto sugiere que la dispersión global de esta mutación ha sido resultado de un fenómeno casual (no adaptativo), en el que los virus con la mutación iniciaron la mayoría de los primeros eventos de transmisión en múltiples lugares (efecto fundador). Sin embargo, un análisis reciente de más de 25.000 secuencias del virus en Reino Unido ha encontrado que los virus con la mutación 614G se difunden más rápido que los 614D. En modelos animales también se ha encontrado que los virus 614G se transmiten de forma más eficiente.

La mutación N453Y

A finales de primavera de 2020 se detectó un brote de SARS-CoV-2 en granjas de visones en Holanda y Dinamarca. Las primeras investigaciones demostraron transmisión del virus de humanos a visones, entre visones y del visón a humanos. En noviembre de 2020 las autoridades danesas informaron de 214 casos humanos de COVID-19 asociados a estas granjas de visones. Muchas de las secuencias de estos brotes tenían una mutación en el gen que codifica la proteína S, que resultaba en una sustitución de una asparragina (N) por una tirosina (Y) en la posición 453, la zona de unión al receptor celular ACE2. Además, once individuos del brote danés tenían tres mutaciones adiciones (del69_70, I692V y  M1229I). La adaptación del SARS-CoV-2 al visón es muy preocupante porque puede favorecen la evolución del virus en un reservorio animal del que, como hemos visto, puede acabar infectando al ser humano o a otros mamíferos. Por esta razón, muchos países han incrementado su vigilancia y han adaptado políticas de sacrificio masivo en granjas de visones. 

El linaje B.1.1.7 y la mutación N501Y

El linaje B.1.1.7 (también denominado 501Y.V1) es un grupo filogenético que se está transmitiendo muy rápidamente en el sureste de Inglaterra. Ha acumulado 17 mutaciones antes de su detección a principios de septiembre, lo que sugiere una evolución rápida, probablemente en un paciente crónico. El 28 de diciembre, esta variante era responsable de aproximadamente el 28% de los casos de infección en Inglaterra y los modelos de genética de poblaciones sugieren que se propaga un 56% más rápidamente que otros linajes. Este linaje se está expandiendo cuando los casos de SARS-CoV-2 están muy generalizados y parece que logra ser dominante por competencia en una situación en la que hay varias variantes distintas circulando. Esto sugiere un fenómeno de selección natural del virus que es más transmisible a nivel poblacional. Controlar este tipo de variantes más transmisibles, además de mascarillas, distancia social y limitación de reuniones, probablemente requerirá medidas más restrictivas.

Ocho de las mutaciones del linaje B.1.1.7 están en el gen de la glicoproteína S. Las más importantes son la sustitución de una asparragina (N) por una tirosina (Y) en la posición 501 en la zona de unión al receptor, y la deleción del aminoácido en posición 69_70 y sustitución de una prolina (P) por una histidina (H) en posición 681 en el sitio de corte por furina. Todas estas mutaciones muy probablemente afecten a la capacidad de unión del virus al receptor ACE2 y a su replicación intracelular. Las variantes 501Y es probable que tengan más afinidad por el receptor humano ACE2. Una variante diferente, también con la mutación N501Y, se está extendiendo rápidamente en Sudáfrica. Aunque todavía no hay datos para afirmar que estas nuevas variantes sean más virulentas, el que puedan ser más infecciosas y se extienda con mayor rapidez también puede acabar causando mayor número de casos, un colapso sanitario y a la larga mayor mortalidad. 

¿Qué efecto pueden tener estas mutaciones en la antigenicidad y efectividad de las vacunas?

La vigilancia genómica de las variantes del SARS-CoV-2 se ha centrado en gran medida en las mutaciones en la glicoproteína S, responsable de la unión a las células y diana principal de los anticuerpos neutralizantes. La proteína S es además el antígeno principal en la mayoría de las vacunas actuales. Si una variante tiene una o más mutaciones que aumentan su transmisibilidad, podría competir rápidamente y reemplazar a otras variantes circulantes. Por eso, existe un gran interés en saber si esas mutaciones pueden causar cambios en la glicoproteína que comprometan la eficacia de las vacunas. Sin embargo, debido a que las vacunas actuales provocan una respuesta inmune contra toda la proteína S, es esperable que se produzca una protección eficaz a pesar de algunos cambios en los sitios antigénicos en las variantes del SARS-CoV-2. Aunque evidentemente es un tema que habrá que vigilar muy de cerca. 

También hay que tener en cuenta que las glicoproteínas virales están sujetas a compensaciones evolutivas. A veces, una mutación que mejora una propiedad viral, como la unión a un receptor, puede reducir otra propiedad, como escapar del anticuerpo del huésped. De hecho, la evidencia sugiere que este podría ser el caso de la mutación D614G. Es posible que las mutaciones que son "buenas" para el virus en este momento también lo hagan menos adecuado en el contexto de la inmunidad a nivel de población en el futuro. Entender estas dinámicas y su posible influencia en la eficacia de las vacunas requiere un seguimiento a gran escala de la evolución del SARS-CoV-2 y de la inmunidad del huésped durante un largo periodo de tiempo. Es pronto para saber qué efecto tendrán estas mutaciones, no debería ser motivo de alarma, pero sí de una vigilancia muy estrecha.

Referencia:

Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean?. A. S. Lauring, and E. B. Hodcroft. JAMA. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124

También te puede interesar: 

- La nueva variante “inglesa” de SARS-CoV-2

NOTA: Este artículo (todavía sin revisar por pares) muestra que las nuevas variantes con la mutación 510Y y B.1.1.7 se neutralizan con la vacuna de Pfeizer/BionNTech. 

viernes, 1 de enero de 2021

Vacunas RNAm: un mensaje de esperanza

La tecnología RNAm, una nueva revolución en biomedicina

Comenzamos el año con la primera vacuna contra la COVID-19 aprobaba, desarrollada por Pfizer/BioNtech con la tecnología RNA mensajero (RNAm; el nombre técnico de la vacuna es BNT162b2 y el comercial Comirnaty).

La tecnología de vacunas basadas en RNA mensajero monocatenario no es nueva. Se viene empleando en ensayos preclínicos y clínicos desde hace décadas. Se ha demostrado que producen una potente respuesta protectora en modelos animales contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias como Streptococcus. En estos últimos años ha habido incluso ensayos clínicos en humanos de fase I y IIb contra HIV, gripe, rabia, zika, … Han sido incluso más numerosos los ensayos clínicos de vacunas RNA contra el cáncer: de próstata, mama, melanoma, gliobastoma, ovarios, páncreas y otros. En general, estos resultados sugieren que las vacunas RNAm son seguras y razonablemente bien toleradas


De hecho, la mayor preocupación con este tipo de vacunas, más que la seguridad, ha sido su inestabilidad, su baja eficiencia para introducirlas en las células y que expresaran el antígeno, y que el RNA puede estimular reacciones inmunogénicas de tipo inflamatorio, lo que ha limitado en parte su desarrollo. El RNA es una molécula muy inestable y por eso requiere condiciones de mantenimiento extremas (de menos 80ºC), se degrada muy fácilmente por RNAsas y no se internaliza de forma eficiente.

Sin embargo, esta tecnología también tiene ventajas. Es relativamente más barato que otro tipo de vacunas y, sobre todo permite diseñar una vacuna nueva en un tiempo récord. Una vez que se conoce el genoma del patógeno, en unas semanas se pueden producir los primeros prototipos vacunales. Por eso, es una excelente herramienta cuando aparece un patógeno nuevo para el que se necesita un vacuna con urgencia, como una pandemia. En este caso, la rapidez es un beneficio mayor que el problema de su inestabilidad. Moderna, por ejemplo, fue capaz de diseñar su vacuna de RNAm contra SARS-CoV-2 en tan solo seis semanas después de que el genoma del virus se hizo público. 

Además, el proceso de fabricación no requiere emplear sustancias químicas tóxicas, ni cultivos celulares que se pueden contaminar con otros virus o microorganismos, su fabricación es rápida y fácil, requiere poca manipulación con lo que se minimiza el riesgo de posibles contaminantes. El RNAm (como veremos luego) no se integra en el DNA. Por eso, las vacunas RNAm se consideran potencialmente muy seguras. Otra ventaja es que el mismo RNA tiene cierto efecto inmunomodulador, por lo que actúan como adyuvante estimulando de forma inespecífica el sistema inmune. Pero, ¿son realmente eficaces este tipo de vacunas?

Cómo funciona el RNAm dentro de una célula

Veamos antes cómo funciona el RNA dentro de una célula, en condiciones normales. La información genética se encuentra codificada en el DNA en el núcleo de la célula, en forma de una secuencia de nucleótidos. En el núcleo, el DNA transfiere esa información a la molécula de RNA, en un proceso que se denomina transcripción: la secuencia de DNA se copia en forma de RNA. Este RNA sale del núcleo al citoplasma de la célula donde se encuentra con los ribosomas que son los encargados de traducir esa información codificada en el RNA en una secuencia de aminoácidos, en una proteína. Así es como la información genética del DNA acaba en una proteína concreta, a través del RNA, que actúa como una molécula intermedia, como mensajero, entre ambos. El RNAm no entra en el núcleo celular, tiene una vida media muy corta y rápidamente es degradado. Por eso, para que la síntesis de proteínas continúe, se debe producir RNAm de forma continua.

¿Cómo es la vacuna RNAm?
 
La vacuna RNAm de Pfizer/BioNtech se basa en el genoma del coronavirus, en concreto en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Pero esa molécula no es un trozo del RNA del virus sin más. Esa secuencia se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula se capaz de “leerla”, traducirla y sintetizar la proteína viral. Obviamente, como solo se utiliza un fragmento de RNA, este tipo de vacunas no pueden causar la enfermedad.

Entre las modificaciones más importantes están: 

i) la sustitución del nucleósido uridina (*) por el derivado natural metil-pseudouridina. Esta modificación es quizá la más importante, no cambia la información genética (es la misma secuencia), sino la estructura química y hace que la molécula sea mucho menos inmunoreactiva e inflamatoria (menos tóxica);

ii) se han optimizado los codones (**) para que sean traducidos más fácilmente por las células humanas; 

iii) se han protegido los extremos del fragmento del RNA, añadiendo una estructura CAP en el extremo 5´y una cola de poli adeninas en el extremo 3´, características de todos los RNAm;


iv) se han añadido secuencias reguladoras no traducidas (UTR) en ambos extremos;

v) se añade un nuevo codón de terminación y otras secuencias que estabilizan la molécula y facilitan la traducción por la maquinaria de síntesis de proteínas de las células humanas;

vi) y además se ha incluido un par de mutaciones en la secuencia del gen que codifica para la proteína S, que resultan en el cambio de una lisina por una prolina en la posición 986 de la proteína y de una valina por una prolina en la posición 987. De esta forma se produce un cambio en la conformación de la proteína que proporciona una antigenicidad mejor. 

Para facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros. Algunos de estos componente lipídicos son los que pueden causar una reacción alérgica grave (anafilaxia) en algunas personas, por lo que no está indicada la vacuna en ellas. 



¿Cómo funciona la vacuna RNAm?

La vacuna se administra por vía intramuscular. Las nanopartículas lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares, y liberan las cadenas de RNAm en el citoplasma. Éstas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (RNAm) para que ella misma sintetizará la proteína del virus. Esta proteína se expondrá en la superficie de la célula y estimulará la respuesta inmune. Se producirá así una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes que reaccionan contra varias partes de la proteína S (por eso, la aparición de variantes genéticas con mutaciones puntuales en el gen de la proteína S es probable que no afecten a la eficacia de las vacunas), y una respuesta celular.


Ha sido la primera vez que una vacuna RNAm ha llegado a fase clínica III. Como he comentado al principio, había dudas de que esta tecnología fuera realmente eficaz. El ensayo clínico incluyó alrededor de 44.000 voluntarios mayores de 16 años. De ellos, la mitad recibió la vacuna y la otra mitad placebo y en ambos casos desconocían de cuál de las dos opciones se trataba. De todos ellos, 36.523 voluntarios no presentaban signos previos de infección. Al cabo de unos meses 170 presentaron síntomas de infección de COVID-19, 8 de las 18.198 personas que recibieron la vacuna y 162 de las 18.325 que recibieron la inyección de placebo. Esto significa que la vacuna mostró una eficacia del 95% en el ensayo clínico. Una eficacia tan alta ya es espectacular para una vacuna, pero en el caso de esta tecnología RNAm quizá era menos esperable. Por eso, fue una noticia tan importante y hay tanta esperanza en este tipo de vacunas. 

¿Son seguras estas vacunas?

Según se indica en la ficha técnica de la vacuna, es un medicamento sujeto a un seguimiento adicional. Su aprobación ha sido condicional porque no hay que olvidar que estamos en situación de emergencia sanitaria internacional, una pandemia que ya ha costado más de 1.800.000 muertes solo durante el año 2020. La seguridad se ha evaluado en 21.744 participantes en las fases clínicas que recibieron al menos una dosis de la vacuna. Al igual que todas las vacunas, puede producir efectos adversos leves, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de estos efectos leves son debidos a que la vacuna funciona, a que estimula nuestro sistema inmune. Efectos adversos leves muy frecuentes (más de 1 de cada 10 personas): dolor e hinchazón en el lugar de inyección, cansancio, dolor de cabeza, muscular, en las articulaciones, escalofríos y fiebre. Efectos frecuentes (hasta 1 de cada 10 personas): enrojecimiento en el lugar de inyección y náuseas. Efectos poco frecuentes (hasta 1 de cada 100 personas): aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, malestar, dolor en la extremidad, insomnio, picor en el lugar de inyección. Efectos raros (hasta 1 de cada 1000 personas): parálisis temporal de un lado de la cara. Frecuencia no conocida: reacción alérgica grave. Y es que todos los medicamentos tienen efectos secundarios y suponen un riesgo. Sobre todo si tenemos en cuenta que cada uno de nosotros podemos responder de manera distinta (por eso es tan importante la medicina personalizada). No hay ningún indicio de que estas vacunas supongan un riesgo para la fertilidad. De hecho, se han realizado experimentos en animales y no se han observaron efectos relacionados en la fertilidad femenina, la gestación ni el desarrollo embrionario, fetal o de las crías.

¿Pueden modificar nuestro genoma?

Se ha dicho que estas vacunas basada en RNAm pueden modificar las funciones de nuestro genoma y causar daños desconocidos e irreparables. Sin embargo, lo cierto es que no hay ningún dato que sugiera que este tipo de vacunas pueda alterar nuestro DNA. La infección natural con coronavirus también produce millones de RNAm y no supone ningún riesgo para nuestro DNA. De hecho, jamás se ha detectado un gen de un coronavirus insertado en nuestro genoma. Como hemos dicho, la molécula de RNA es muy frágil, el tiempo que permanece en las células es muy corto y desaparece fácilmente. Además, el RNA no llega a encontrarse con el DNA: el DNA se encuentra en el núcleo de la célula y el RNAm en el citoplasma. El núcleo de la célula está rodeado de una membrana lipídica con poros por donde pueden atravesar algunas moléculas. Es cierto que algunos RNA pueden viajar al núcleo. Por ejemplo, algunos virus como el de la gripe contienen una genoma RNA que viaja hasta el núcleo de la célula, pero para eso deben asociarse a proteínas especificas con unas secuencias de aminoácidos concretas (denominadas secuencias de localización nuclear) que introducen el RNA en el núcleo.  El genoma de los coronavirus o el RNAm de la vacuna no entra de forma espontánea al núcleo, porque no se asocia a estas proteínas transportadoras. 

En el caso hipotético de que entrara en el núcleo, para integrarse en el DNA, el RNA debería convertirse antes en DNA a través de una enzima denomina retrotranscriptasa. Solo los retrovirus y los hepadnavirus (como el virus de la hepatitis B) tiene este tipo de enzimas y son capaces de hacerlo. Si no tienes esa enzima no puedes integrarte en el DNA. Pero aún hay otra posibilidad. El DNA nuclear contiene un tipo de secuencias genéticas móviles que pueden copiarse a sí mismas y pegarse en otras partes del genoma, denominadas retrotransposones. Estos “genes saltarines” son muy abundantes y alrededor de 42% del genoma humano está compuesto de este tipo de elementos. Estos retrotransposones, antes de integrarse en otro sitio del genoma, primero se convierten en RNA y después vuelven a transformarse en DNA mediante la enzima retrotranscriptasa que ellos mismos sintetizan. ¿Podría ser posible que el RNAm de la vacuna viajará al núcleo, se convirtiera en DNA y se integrará en él usando la retrotranscriptasa de estos elementos genéticos endógenos? Para que actúe la retrotranscriptasa son necesarias una secuencias específicas que no se encuentran en el RNA de la vacuna, cualquier RNA que se encuentre con una retrotranscriptasa no va a convertirse en DNA, por lo que la posibilidad de que esto ocurra, como estamos viendo, es prácticamente nula. Por último, en el hipotético caso de que el ARN de la vacuna se integrara en el genoma de una de nuestras células musculares, el efecto biológico en nuestro organismo probablemente sería nulo. Las vacunas ARN no modifican nuestro genoma porque no afectan a nuestras células germinales o gametos. En resumen, no hay ninguna evidencia científica en base a lo que conocemos sobre biología molecular que indique que el ARNm usado en las vacunas frente a la COVID-19 pueda tener la capacidad de alterar nuestro genoma

Quedan preguntas pendientes

No se ha evaluado la eficacia, la seguridad ni la inmunogenicidad de la vacuna RNAm de Pfizer/BioNtech en personas inmunodeprimidas, incluidas aquellas que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor, ni en menores de 16 años. Se desconoce la duración de la protección proporcionada por la vacuna. Como con cualquier vacuna, puede no proteger a todas las personas que reciban la vacuna. No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos o con otras vacunas. La experiencia en mujeres embarazadas es limitada, y se desconoce si se excreta en la leche materna. El impacto de la vacunación en la propagación del virus a nivel comunitario se desconoce todavía. No se sabe aún en qué grado las personas vacunadas pueden ser portadoras del virus y propagarlo.

Es verdad que todavía no tenemos datos de posibles efectos a largo plazo, sencillamente porque no ha dado tiempo. Por todo esto, ahora comienza lo que se denomina la fase IV de farmacovigilancia en la que se sigue evaluando la seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).  Por eso, no nos debería extrañar que, como ocurre con otros medicamentos, alguna vacuna pueda llegar a retirarse del mercado posteriormente, si se detecta que no es segura o efectiva.

Hay que recordar que las agencia evaluadoras valoran también el riesgo-beneficio: el beneficio de la vacuna debe ser razonablemente mayor que el riesgo del coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está dejando el coronavirus y sus “efectos colaterales” en España o algún posible efecto secundario grave por la vacuna. La probabilidad de que te contagies con SARS-CoV-2, de que enfermes y tenga consecuencias graves e incluso mortales y de que contagies a otros, es mayor que los posibles efectos secundarios que pueda tener la vacuna. Nos enfrentamos a un virus silencioso y peligroso, para el que la población no está previamente inmunizada, que se transmite por el aire vía aerosoles, que puede ser transmitido por personas antes de presentar los síntomas e incluso por personas que nunca manifestarán síntomas y cuya dosis infectiva probablemente sea muy baja. En 2020, este virus ha causado más de 74 mil muertos solo en España, se han cerrado colegios y universidades, ha destrozado miles de empleos y hundido nuestra economía, ha modificado nuestras costumbres, miles de personas han perdido a sus seres queridos sin poderse siquiera despedir. Podemos esperar varios años mientras seguimos ensayando las vacunas y analizando su efecto a muy largo plazo, pero no parece lo más razonable.  

La tecnología RNAm, una nueva revolución en biomedicina

Si durante los próximas meses se confirma la seguridad a largo plazo y la efectividad de las vacunas RNAm para controlar la pandemia, me atrevo a augurar una nueva revolución en la biomedicina. Se podrán diseñar y optimizar nuevas vacunas en un ordenador, fabricarlas bajo demanda en un tiempo récord y a bajo coste. Se podrán diseñar vacunas múltiples contra varios patógenos al mismo tiempo, en una sola preparación. Estaremos así mucho mejor preparador para la próxima pandemia. Y se podrá avanzar hacia tratamientos personalizados contra otras enfermedades como el cáncer. Una tecnología que puede cambiar la medicina actual, un mensaje de esperanza. 

(*) El DNA está compuesto por una secuencia de cuatro bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). En el RNA se sustituya la timina por el uracilo (U).

(**) Un codón es un triplete de nucleótidos. En el código genético, a cada uno de los codones le corresponde un aminoácido. Hay 64 codones diferentes por combinación de los cuatro nucleótidos (A, G, C, U) en cada una de las tres posiciones del triplete, de los cuales se codifican 20 aminoácidos, tres codones de terminación de la traducción y un codón de inicio de la traducción. Los aminoácidos pueden estar codificados por 1, 2, 3, 4 ó 6 codones diferentes. Hay, por tanto, varios codones diferentes que codifican para un solo aminoácido. 

Fuentes:

- mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243.

- Messengers of hope. Nat Biotechnol. 2020. https://doi.org/10.1038/s41587-020-00807-1


- No, las vacunas de ARN frente a la COVID-19 no modifican nuestro genoma. JM Jiménez Guardeño, AM Ortega-Prieto. The Conversation. 13/12/2020.


lunes, 21 de diciembre de 2020

La nueva variante “inglesa” de SARS-CoV-2

Los virus viven mutando

La gente al oír “mutante” se asusta, piensa que un mutante es siempre un ser perverso y malo. “Si el virus muta, será que se está haciendo más virulento”. Los virus no es que muten, es que ¡viven mutando! Cuando hablamos de virus no estamos refiriéndonos a un individuo, sino a una población. Son miles de millones de individuos que se están multiplicando a una velocidad vertiginosa en constante evolución. Los virus con genoma ARN, como los coronavirus, tienen una  enzima que se encarga de copiarlo, la ARN polimerasa, y que es muy torpe e introduce muchos errores en cada copia: mutaciones. Una población de virus es en realidad una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. En los virus es como si el proceso evolutivo —el cambio y la selección natural— fuera a muy alta velocidad. Por eso es tan fácil que aparezcan nuevas variantes virales en tiempos relativamente cortos.

Se ha dicho que los coronavirus mutan menos que el virus de la gripe. Quizá esto tiene que ver con que, a diferencia de la gripe, los coronavirus tienen un solo fragmento de ARN monocadena relativamente grande de unos 30 Kb. Los coronavirus no pueden permitirse muchos errores o mutaciones durante su replicación, y poseen una enzima que repara algunos de los errores que vaya introduciendo su ARN polimerasa. Es la razón por la cual, aunque como todos los virus el SARS-CoV-2 vive mutando, parece que es bastante más estable que otros virus con genoma ARN. Se ha calculado que este coronavirus acumula una media de dos mutaciones al mes.

Por primera vez en la historia estamos siguiendo la evolución en directo de un virus 

Según consta en la web de GISAID existen ya cerca de 275.000 secuencias genómicas de SARS-CoV-2 compartidas en su base de datos. Varias decenas de miles se han analizado y comparado para poder seguir a tiempo real la evolución de los genomas de coronavirus en todo el planeta. Cuando se comparan los genomas de aislamientos del coronavirus con la cepa original aislada por primera vez en Wuhan, se han detectado miles de mutaciones. La inmensa mayoría son variantes genéticas sin ningún efecto biológico, fruto de la deriva normal de un virus. Las que más preocupan son las que afectan al gen que lleva la información para la proteína de la espícula del virus, la proteína S, porque es la llave que abre la puerta de entrada a las células (la proteína que interacciona con el receptor celular ACE2). Se han detectado más de 4.000 mutaciones en ese gen. 


La nueva variante “inglesa” de SARS-CoV-2

En las últimas semanas ha habido un rápido aumento del número de casos de COVID-19 en el sureste de Inglaterra. Cuando se han analizado las secuencias de los genomas de los virus aislados se ha encontrado que muchos de ellos pertenecían a una nueva variante del virus. Esta nueva variante se ha denominado VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, año 2020, mes 12, variante 01) y presenta 29 mutaciones en el genoma, respecto al genoma de referencia. Esto ya supone un número mayor de mutaciones de lo esperado (a un ritmo de dos mutaciones al mes, lo esperado es que una nueva variante haya acumulado no más 22 mutaciones). Las mutaciones más importantes en esta variante son dos deleciones (en posición 69-70 y 144) y siete sustituciones de aminoácidos  denominadas N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y D1118H (más abajo te explico que significan estas siglas). Son significativas la mutación N501Y que afecta a la zona concreta de la proteína S que se une al receptor (RBD, receptor binding domain) y la P681H que se sitúa justo al lado del sitio de escisión por la furina. La mutación D614G ya se había descrito hace meses, y se había sugerido que tenía una ventaja selectiva, por aumentar la infectividad celular. De hecho es la mutación dominante en la mayoría de los aislamientos actuales, aunque sin efecto en la severidad de la infección. En Sudáfrica se ha aislado otra variante con la mutación N501Y y dos mutaciones adicionales en la zona RBD, pero que no tiene relación filogenética con esta variante inglesa. Es por tanto una variante distinta. Esto sugiere que este mutación N501Y no debe ser un fenómeno raro y ha ocurrido en varias ocasiones. 


Este número inusual de mutaciones en el gen S que tiene la nueva variante parece que ha podido surgir por un fenómeno de presión selectiva, y no por una  acumulación de mutaciones en el tiempo. Aunque no se tienen datos experimentales, se ha sugerido que el origen podría estar en una infección prolongada en un paciente inmunocomprometido donde el virus haya podido aumentar su frecuencia de mutación. Otra posibilidad es que se deba a un fenómeno de adaptación en otra especie animal susceptible y que de ahí se haya transmitido de nuevo al ser humano. También podría ocurrir que esta variante haya circulado antes en otros países donde no se disponga de un sistema de vigilancia y secuenciación y haya pasado desapercibida hasta ahora. De hecho, esta variante se detectó por primera vez en septiembre en Inglaterra y se ha descrito algún aislamiento en Dinamarca, Holanda, Bélgica y Australia. No sabemos si apareció espontáneamente en Inglaterra o si es importada. Y no se puede descartar que ya esté mas extendida por otros países y no se haya detectado.

En este momento no hay datos que indiquen un aumento de la gravedad de la infección, por lo que decir que esta variante es más virulenta no es correcto

Cuando se detectó en septiembre, el 26% de los aislamientos en Londres eran portadores de esta variante. Ahora en diciembre, son más del 62%. Esta variante, por tanto, puede ser más transmisible que las anteriores, y se ha estimado un incremento de transmisibilidad de más de un 70%. Sin embargo, debemos recordar que transmisibilidad y virulencia son cosas distintas. Ninguna de las variantes genéticas que se han ido describiendo en estos últimos meses han supuesto un aumento de la virulencia. Por el contrario, la variante 19B que se detectó en Singapur en primavera era menos grave y acabó desapareciendo. Ahora, la mayoría de los aislamientos de esta nueva variante inglesa han ocurrido en menores de 60 años, y no sabemos qué efecto puede tener en la gravedad de la enfermedad.

¿Por qué preocupa la aparición de esta nueva variante?

Las variantes anteriores han surgido en periodos en los que había baja prevalencia (bajo número de casos por 100.000 habitantes) sin una clara ventaja adaptativa. Sin embargo, en este caso ha ocurrido en un periodo donde el número de casos era elevado, lo que sugiere que esta variante puede tener una cierta ventaja selectiva frente a otras. Es preocupante que esta variante se ha incrementado de forma exponencial durante un periodo en el que Inglaterra mantenía estrictas medidas de confinamiento. Que esta variante, que parece más contagiosa, sea predominante en una fechas donde se incrementan los viajes y los contactos familiares, es motivo de preocupación.

Por eso, es necesario incrementar la vigilancia epidemiológica para identificar qué variantes están circulando en cada país y poder hacer un seguimiento de esta variante concreta. Es necesario investigar qué efecto puede tener esta variante en la virulencia del virus y si se relaciona con una mayor gravedad de la enfermedad, algo que de momento se desconoce. Habría que revisar cómo estas mutaciones pueden afectar a los sistemas de diagnóstico mediante PCR, sobre aquellos que emplean dianas especificas contra el gen S. Y si esta variante se relaciona con un mayor número de reinfecciones. 

No sabemos en este momento cómo podría influir en la efectividad de las vacunas, aunque es probable que muy poco. La mayoría de las vacunas inducen anticuerpos neutralizante contra varias zonas de la proteína S, además de activar la inmunidad celular, así que es improbable que una mutación puede cambiar la efectividad de las vacunas. No obstante, es algo que habrá que seguir evaluando de cerca, porque no se puede descartar que con el tiempo y si se siguen acumulando mutaciones las vacunas deban ser modificadas. 

La recomendación es evitar que esta variante se extienda, por lo que se recomienda no hacer viajes no esenciales. Pero, no tengo muy claro si en este momento el cierre completo de comunicación con el Reino Unido esté justificado por la aparición de esta nueva variante, cuando es muy probable ya esté presente por muchos países. No debería cundir el pánico, el virus ya es lo suficientemente contagioso y peligroso como para extremar las medidas de precaución. 

Te recomiendo este video de Vincent Racaniello donde explica muy bien (en inglés) por qué no podemos concluir que las nuevas variantes genéticas del coronavirus son más peligrosas o contagiosas:




(*) Los números hacen referencia al número del aminoácido en la proteína y las siglas al tipo de aminoácido. Así, por ejemplo, N501Y significa que en la posición 501 se ha sustituido el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y). Otras letras: A, alanina; D, ácido aspártico; G, glicina; P, prolina; H, histidina; T, treonina; I, isoleucina; S, serina. 

Fuentes: 




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sábado, 12 de diciembre de 2020

¿Cómo convencer a una persona que duda de las vacunas?

(Artículo publicado en El Pais el 10/12/2020)

Si acabamos obligando a vacunar es que hemos perdido la batalla de la comunicación

En España no hay grandes movimientos anti-vacunas beligerantes, somos un país muy “vacunofílico”, si es que realmente existe este término. Gracias a la implicación de los profesionales de la atención primaria y enfermería nuestras tasas de vacunación infantil son de las más altas de Europa. Sin embargo, la carrera por la vacunas contra la COVID-19 parece que ha hecho aumentar el número de personas que tienen dudas sobre las vacunas, no solo en nuestro país sino a nivel mundial. Son dudas legítimas, respetables y en muchos casos razonables: algunos dicen “Yo no me pondría las primeras vacunas porque se han hecho muy deprisa y dudo de su seguridad” (una versión del “Asómate tu antes que a mi me da la risa”).


Esta desconfianza de las vacunas es un tema muy preocupante. Por una parte, si no llegamos a unas tasas de vacunación superiores al 60-70% su efectividad se verá comprometida. Pero, lo que es peor, si esas dudas continúan se puede perder la confianza en la vacunación en general y eso puede tener unas consecuencias desastrosas en el futuro, porque las vacunas han salvado millones de vidas a lo largo de la historia. Este próximo 2021 puede ser el año de las vacunas, pero si lo hacemos mal puede ser también el peor año para la vacunación.

Tan importante como desarrollar la logística necesaria para la vacunación masiva, es un plan de comunicación

Para convencer a la gente que tiene dudas (la batalla contra el anti-vacunas ni me la planteo), son fundamentales dos cosas: transparencia y rigor. Uno no se vacuna porque se lo recomiende el presidente del gobierno o por los informes (a veces poco transparentes y difíciles de entender) de las empresas que fabrican las vacunas. Durante esta pandemia en concreto hemos asistido a un bochornoso rifi-rafe político que ha conseguido que uno se adhiera a determinadas medidas según el político que las proponga, en vez de por razones sanitarias y científicas objetivas. La crispación ha sido tremenda y eso genera gran desconfianza en los políticos: cuanto menos hablen de vacunas, mucho mejor. Tampoco ha ayudado la carrera bursátil entre las empresas fabricantes: parece que la eficacia de una vacuna se ha empleado más por motivos económicos que científicos.

Uno se debería vacunar por convicción, porque las vacunas están avaladas por las agencias reguladoras independientes que son las que al final las autorizan para su uso en la población. Las mismas agencias que regulan el uso del antibiótico que administras a tu niño cuando está enfermo, el medicamento que se emplea para tratar el cáncer o la anestesia que se te administra durante una operación. Ningún medicamento es 100% seguro en toda la población, porque cada uno de nosotros somos diferentes (por eso la medicina personalizada es el futuro). Hay gente que se ha muerto porque un antibiótico o una anestesia le ha producido una reacción alérgica. Pero no hay movimientos anti-antibióticos o anti-anestésicos. Las vacunas son diferentes. La mayoría son preventivas y se administran a personas sanas. Por eso, toleramos mucho menos cualquier efecto secundario, por pequeño que sea. Y por eso mismo son los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen. 

Las vacunas son los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen

En condiciones de emergencia, como es esta pandemia (te recuerdo que llevamos ya 1,5 millones de muertos y probablemente sean mucho más), se agilizan los procedimientos para autorizar el uso de nuevas vacunas. Varias son las causas por las que en menos de uno o dos años vamos a tener varios candidatos en el mercado, cuando el proceso normal suele durar más de diez años de media:

i) no se parte de cero, ya había varios grupos de investigación trabajando en proyectos de vacunas para virus similares (Ébola, Zika, SARS, MERS, …);
 
ii) algunos de estos proyectos con otros coronavirus ya habían llegado hace años a fase clínica I, y se ha tenido en cuenta esa experiencia previa;

iii) se ha invertido una cantidad de dinero como jamás se había hecho en la historia de la ciencia, lo que ha permitido realizar los experimentos con mucha mayor rapidez; 

iv) está habiendo una colaboración internacional también única en la historia, entre universidades, centros de investigación, empresas farmacéuticas, gobiernos y ONGs;

v) las agencias reguladoras lo han priorizado mediante un sistema de evaluación continua, reduciendo la burocracia y los tiempos de espera, pero sin saltarse ninguna etapa; 

vi) se han podido solapar fases clínicas I y II, de manera que antes de finalizar una se ha comenzado la siguiente;

vii) la fase clínica III ha reclutado varios miles de voluntarios de varios países y grupos diferentes, por lo que sus resultados son estadísticamente más significativos que en otros ensayos;

viii) la fabricación de las vacunas se está haciendo asumiendo un riesgo: se están fabricando hace meses sin saber si finalmente se van a aprobar, por eso pueden salir al mercado nada más recibida la autorización.

Además, una vez que sabemos que las vacunas son seguras y eficaces en las fase clínicas anteriores, no hay que olvidar que después continúa una fase IV de vigilancia, para seguir evaluando su seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).  Por eso, no nos debe extrañar, como ocurre con otros medicamentos, que alguna vacuna se pueda llegar a retirar del mercado posteriormente, si se detecta que no es segura o efectiva.

Además, las agencia evaluadoras valorar el riesgo-beneficio: el beneficio de la vacuna debe ser mayor que el riesgo del coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está dejando el coronavirus y sus “efectos colaterales” en España o algún caso de efecto secundario grave por la vacuna. La probabilidad de que te contagies con SARS-CoV-2, de que enfermes y tenga consecuencias graves e incluso mortales y de que contagies a otros, es mayor que los posibles efectos secundarios que puede tener la vacuna. Yo me vacuno para proteger también a mi hija que está embarazada, a mis nietos que son pequeños y a mi suegra que tiene ya más de 80 años. 

La comunicación debería basarse en la transparencia, el rigor y la libertad: la vacunación no es obligatoria en España, tú eres libre, tú decides, pero déjame que te explique cómo se hacen las vacunas, cómo funcionan y por qué creo que son seguras y deberías vacunarte. Luego, tú, libremente, decides si quieres vacunarte. Si acabamos obligando a vacunar es que hemos perdido la batalla de la comunicación.

sábado, 5 de diciembre de 2020

Decálogo para una Navidades (más) seguras

Responsabilidad y sentido común

No hemos vencido al virus. La probabilidad de una tercera ola es muy alta. No se trata solo de tener camas de UCI disponibles. Alrededor de una cama de UCI hay más de una decena de profesionales y, a veces, las guerras se pierden por agotamiento. Nuestro sistema sanitario está agotado.

En los próximos meses puede coincidir el SARS-CoV-2 con otros virus respiratorios como la gripe y otros patógenos que causan neumonías. Todos los años las enfermedades infecciosas respiratorias causan millones de muertos. De hecho, la tasa de muerte es estacional: muere más gente en invierno que en verano. 




Hasta que la mayoría de la población esté inmunizada o vacunada, tenemos que seguir teniendo mucho cuidado con este virus. De lo contrario, este invierno puede ser catastrófico y haber una auténtica carnicería. Quizá lo más recomendable sería un cerrojazo total. En Italia las medidas son mucho más restrictivas. En Estados Unidos están teniendo un aumento de defunciones después de las celebraciones de Thanksgiving (Día de Acción de Gracias), lo equivalente a nuestras Navidades en cuanto a reuniones familiares. Pero en occidente hemos decido convivir con el virus hasta que lleguen las vacunas.

Este virus es silencioso y puñetero. Se transmite por vía aérea, por aerosoles. La transmisión por aerosoles te la tienes que imaginar como el humo del tabaco. Cuando alguien fuma a tu lado, imagínate que el humo es el coronavirus. Lo respiras como respiras el humo del fumador. Después de estar un rato a su lado, toda tu ropa huele a tabaco. Pues lo mismo es el coronavirus. Además, antes de que las personas manifiesten algún síntoma de la enfermedad (pre-sintomáticos), pueden ser contagiosas. Y para complicarlo aún más, la mayoría de las personas infectadas nunca presentarán síntomas (asintomáticos), no sabrán que están infectados pero puede transmitir el virus.  La dosis infectiva, la cantidad de partículas virales que se necesitan para iniciar un infección, parece además que es muy baja. Todo esto explica el tremendo éxito que ha tenido este virus para transmitirse con tantísima velocidad por todo el planeta y que sea tan difícil de controlar.

Sabemos qué tenemos que hacer para minimizar el contagio (digo minimizar porque evitar completamente es casi imposible): evitar que el virus entre en nuestros pulmones (mascarilla), evitar la entrada por tocar objetos contaminados (higiene de manos), evitar respirar cerca de otras personas (distancia). Sabemos que lugares cerrados, con mucha gente, muy junta, con mala ventilación suponen un riesgo de contagio mucho mayor. Y sabemos que cuánto más levantemos la voz, mas partículas infecciosas podemos exhalar, por eso hay que evitar gritar o cantar. El factor tiempo también es muy importante, cuánto más tiempo estemos expuestos mayor es el riesgo de contagio.

Si queremos menos COVID-19, más Mascarillas, Manos (higiene) y 
Metros (distancia), menos lugares Cerrados y Concurridos y 
más Ventilación y Vacunas. 

Teniendo todo esto en cuenta, estás Navidades:

1. Lo mejor sería no juntarse y cuánta menos gente mejor: cinco, mejor que diez. Prioriza: mejor sólo con gente con la que convivas. Si tienes cualquier síntoma: ¡no vayas!

2. Recíbelos con hidroalcohol, lavados de manos frecuente. Demuestra todo tu cariño, pero mejor sin besos y abrazos.

3. Usa mascarilla todo el tiempo que puedas. En sitios cerrados mejor una FFP2. Si te la quitas, no la dejes encima de la mesa, usa una bolsita de plástico o mejor un sobre de papel.

4. Si es posible, sentaos en sitios alternados (en zig-zag) para que no haya nadie en frente de ti.

5. Mejor que sirva la mesa una sola persona (pero, ojo, no tiene por que ser tu madre, puedes ofrecerte tú mismo). Mejor no compartir platos, nada “al centro”.

6. No brindes tocando las copas y no mezcles y confundas los vasos: bebe de tu copa.

7. Procura no levantar mucho la voz, cantar o gritar. Si pones música que no esté muy alta, para no tener que forzar la voz y evitar aerosoles.

8. Si puedes, recuerda que siempre mejor en el exterior que en el interior. Si no puedes, procura ventilar con frecuencia: que corra el aire.

9. Si alguno fuma, que lo haga en el exterior.

10. Cuida especialmente a los más vulnerables: personas mayores o con enfermedades.

Respecto a las compras de Navidad, se aplican los mismos criterios: evita lugares muy concurridos, con mucha gente, planifica tus compras para que no sean en horas punta y no tengas que pasar mucho tiempo dentro del establecimiento, ve a “tiro hecho”, y ¡apoya al pequeño comercio local!

Vamos a intentar disfrutar y celebrar la Navidad, pero de la forma más segura que podamos, con responsabilidad y sentido común

Un grupo de colegas ha publicado una guía de recomendaciones para estas Navidades, vale la pena leerla despacio y compartirla: