sábado, 16 de febrero de 2019

Los mini-anticuerpos de llamas y tiburones que pueden salvarte la vida


¿A quién le interesa saber qué hay en la sangre de un camello?

En el nuevo capítulo de la serie “Los microbios en el museo” de #microBIOscope hablamos de los mini-anticuerpos de llamas, dromedarios y tiburones que te pueden salvar la vida:



Estudiar la biología de animales salvajes o exóticos no es mera curiosidad. Algunos estos conocimientos puede resultar en grandes avances científicos.

En 1989 un grupo de biólogos dirigidos por Raymond Hamers de la Universidad Libre de Bruselas investigaba la defensa inmnune de los dromedarios contra los parásitos. La investigación era parte de un proyecto de fin de carrera. Una de las pruebas de anticuerpos en la sangre de los dromedario parecía mostrar un error: además de los anticuerpos normales con cuatro cadenas de proteínas, aparecían unos anticuerpos más sencillos compuestos solamente por un par de cadenas de proteínas.

Los anticuerpos son proteínas de la sangre que son parte de nuestro sistema de defensa. Reconocen y se unen específicamente a compuestos extraños a nuestro organismo, denominados antígenos, bloqueándolos e inactivándolos.

El descubrimiento en realidad no fue un error, y varios años después, Hamers y sus colaboradores publicaron sus resultados en la revista NatureLo que habían descubierto es que en algunos animales, como camellos, dromedarios, llamas y también en los tiburones, alrededor de la mitad de los anticuerpos que circulan en su sangre son más pequeños que los del resto de los mamíferos.


 (Fuente de la imagen: ref. 1)

Mientras que los anticuerpos “clásicos” están compuestos por dos cadenas largas y dos cadenas ligeras, estos mini-anticuerpos carecen de las cadenas ligeras y solo están formados por dos cadenas largas. Además, estos anticuerpos "incompletos" son capaces de unirse con sus antígenos con la misma afinidad que los anticuerpos normales, a pesar de ser diez veces más pequeños.


Anticuerpos, mini-anticuerpos y nano-anticuerpos. (Fuente de la imagen: Small but mighty. Leslie M. Science. 2018. 360(6389):594-597).

Esto tiene muchas ventajas, y es que los mini-anticuerpos son capaces de unirse a sus objetivos en lugares donde los anticuerpos normales, mucho más grandes, no tiene acceso, como los sitios activos de las enzimas o las hendiduras de las membranas celulares. Además, pueden incluso reconocer superficies rugosas o moléculas tipo glicoproteínas de la membrana celular. También, por su pequeño tamaño son más estables y más resistentes al calor y al pH ácido, por lo que pueden conservar su actividad a medida que pasan por el tubo digestivo. Son por tanto, más fáciles de fabricar, manejar y administrar.

Los mini-anticuerpos, o derivados de estos (los nano-anticuerpos), tienen ya unas aplicaciones fascinantes en biomedicina y biotecnología. Se están empleado, por ejemplo, para diagnosticar y tratar varias enfermedades como el Alzheimer y diversos tipo de cáncer, o para desarrollar biosensores.

Por ejemplo, se acaba de publicar un estudio (2) muy interesante sobre una nueva estrategia para combatir la gripe estacional: el diseño de una nueva vacuna universal contra la gripe, basado en este tipo de mini-anticuerpos. Como sabes, la gripe es un virus con una altísima variabilidad, por lo que es necesario desarrollar nuevas vacunas cada temporada.

Lo que han hecho estos investigadores es inmunizar llamas con varios tipos del virus de la gripe y aislar de su sangre estos mini-anticuerpos contra el virus. Han demostrado que algunos de estos mini-anticuerpos son capaces de neutralizar varios tipos de virus de la gripe a la vez. Demostraron también que estos mini-anticuerpos reconocían residuos muy conservados de la hemaglutinina (HA) del virus. Fusionando algunos de estos mini-anticuerpos, los investigadores construyeron anticuerpos multidominio más complejos con propiedades sinérgicas, es decir, capaces en este caso de neutralizar prácticamente la mayoría de los distintos tipos de virus de la gripe A  y de gripe B. Además los han ensayado en ratones, y estos nuevos anticuerpos con capaces de proteger de dosis letales contra las cepas H1N1 (A/Puerto Rico/8/34-MA), H3N2 (A/Hong Kong/1/68-MA), H7N9 (A/Anhui/1/13) y B (B/Florida/4/06-MA). Por último, han comprobado su efectividad también como vacunas intranasales con vectores de virus adenoasociados recombinantes.

Todos estos resultados se han obtenido en ratones, todavía no han sido probados en humanos. Pero algunos de estos nuevos mini-anticuerpos obtenido a partir de llamas podrían emplearse como medida preventiva, como una vacuna universal frente a la mayoría de cepas de gripe circulantes, especialmente para proteger grupos de riesgo como personas mayores de 65 años e inmunocomprometidos.

Esto demuestran de nuevo que estudiar la biología de otras especies animales no es una mera curiosidad científica y que la ciencia que puede parecer más básica (¿a quién le interesa saber que hay en la sangre de un camello?), puede tener aplicaciones sorprendentes.

Para más información:



Con la colaboración de:



lunes, 11 de febrero de 2019

La increíble historia de Alice Catherine Evans

Sus trabajos no fueron tomados en serio principalmente por dos motivos: era una mujer y no había conseguido realizar un doctorado

La mujer en la ciencia: la increíble historia de Alice Catherine Evans (microbióloga):



Para saber más: 

- La historia de Alice Catherine Evans

"La mujer en la ciencia" es una iniciativa de:

domingo, 27 de enero de 2019

Las diez prioridades de la OMS en materia de salud


La resistencia a los antibióticos, las dudas sobre las vacunas, la próxima pandemia de gripe, ébola, dengue y VIH entre las prioridades de la OMS

1. La resistencia a los antibióticos.
La capacidad de bacterias, parásitos, virus y hongos de resistir a los antimicrobianos nos retrotraen a las épocas en que las enfermedades infecciosas eran incurables. Ya son un problema global la neumonía, tuberculosis, gonorrea, salmonelosis, … resistentes a los antibióticos. Los patógenos resistentes a los antimicrobianos ponen en riesgo y comprometen otras prácticas médicas como la cirugía y los tratamientos de quimioterapia. En 2017, cerca de 600.000 casos de tuberculosis fueron resistentes a la rifampicina (el antimicrobiano más efectivo hasta ahora contra esta bacteria) y el 82% de estas personas tenía tuberculosis multirresistentes. La resistencia a los antimicrobianos es debida, entre otras causas, a su uso excesivo en humanos, animales y medio ambiente. Es necesario un plan de acción global que aumente la conciencia y el conocimiento del problema, ayude a reducir la infección y fomente el uso prudente de los antibióticos.

  

2. Dudas sobre las vacunas y movimientos antivacunas.
La resistencia a las vacunas amenaza con revertir el progreso realizado en la lucha contra las enfermedades prevenibles por vacunación. Las vacunas son el método más rentable para evitar la enfermedad, previenen entre 2-3 millones de muertes al año y podrían evitarse 1,5 millones más si se mejoraran las coberturas vacunales. El sarampión, por ejemplo, ha aumentado un 30% a nivel mundial. Las razones son complejas, no todo se debe a los antivacunas, pero la duda de su eficacia contribuye a su aumento en algunos países. El personal sanitario es una pieza clave para proporcionar información correcta sobre las vacunas. En 2019, la OMS quiere impulsar una campaña para eliminar el cáncer cervical aumentado la cobertura de la vacuna contra VPH. 2019 puede ser el año también en el que se detenga la trasmisión de virus de la polio en Afganistán y Pakistán, donde solo se detectaron 30 casos el año pasado.


3. Una pandemia mundial de gripe.
No sabemos cuándo ni cómo será de grave la pandemia de gripe, pero lo que sí es seguro es que llegará, por lo que es necesario estar preparados a nivel global. Hay que asegurar un acceso efectivo y equitativo a los sistemas de diagnóstico, vacunas y tratamientos, especialmente en los países en vías de desarrollo. La obtención de una vacuna universal sigue siendo una prioridad.



4. Ébola y otros patógenos emergentes.
En 2018, ha habido dos epidemias de ébola en la República Democrática del Congo. Ha llegado a zonas urbanas densamente pobladas (con más de un millón de habitantes) y a áreas afectadas por conflictos armados. Existen además otros patógenos que pueden causar emergencias sanitarias y epidemias graves, como  por ejemplo fiebres hemorrágicas, Zika, virus Nipah, coronavirus MERS y SARS, etc.



5. Dengue.
El dengue, una enfermedad viral transmitida por mosquitos, puede llegar a ser mortal en un 20% de los casos con dengue severo. En 2018, Bangladesh sufrió la mayor epidemia de dengue de las últimas dos décadas, y la enfermedad se extiende a países subtropicales y más templados. Se estima que el 40% de la población mundial está en riesgo de contraer la enfermedad, y existen unos 390 millones de infecciones cada año. El objetivo de la OMS es reducir un 50% las muertes para el 2020.


6. VIH.
El progreso que se ha hecho en estos últimos años contra el VIH ha sido enorme: cada vez más personas diagnósticas, con acceso a los tratamientos antiretrovirales (22 millones de personas están en tratamiento) y con acceso a medidas preventivas, como la profilaxis pre-exposición (personas en riesgo de infectarse que toman antirretrovirales para prevenir la infección). Sin embargo, la epidemia continúa causando más de un millón de muertos al año. Desde que comenzó la infección, más de 70 millones de personas se han infectado y cerca de 35 millones han fallecido. Todavía hoy unos 37 millones de personas viven con el virus VIH. 1 de cada 4 nuevas infecciones de VIH ocurren en el África subsahariana, a pesar de suponer el 10% de la población mundial.  El objetivo es promover el autotest o autodiagnóstico de la enfermedad, para que todo el mundo conozca su estado cuanto antes y pueda recibir tratamiento inmediato.



7. La contaminación del aire y el cambio climático.
Nueve de cada diez personas respiran aire contaminado todos los días. La contaminación del aire es el mayor riesgo medioambiental para la salud. Los contaminantes microscópicos del aire pueden penetrar en el sistema respiratorio y circulatorio y dañar los pulmones, el corazón y el cerebro. Cada año mueren 7 millones de personas por enfermedades causadas por la contaminación: cáncer, accidentes cerebrovascular, enfermedad cardiaca y pulmonar. La contaminación del aire proviene de emisiones de la industria, el transporte, la agricultura y combustibles sucios en los hogares. La principal causa de contaminación del aire (los combustibles fósiles) contribuyen también al cambio climático, que también influye en la salud de la gente. Entre 2030 y 2050 se estima que el cambio climático cause 250.000 muertes cada año.

8. Enfermedades no transmisibles.
Enfermedades como diabetes, cáncer y cardiacas son responsables del 70% de todas las muertes que ocurren en el plante: 41 millones de personas, cada año. El 85% de estas muertes ocurren en países con bajo o medio nivel de ingresos. El aumento de estas enfermedades está asociado a cinco factores de riesgo: el consumo de tabaco, el sedentarismo (inactividad física), el consumo de alcohol, las dietas no saludables y la contaminación del aire.

9. Escenarios frágiles y vulnerables.
Más de 1.600 millones de personas (el 22% de la población global) viven en lugares en crisis sin acceso a servicios básicos de salud: sequías, hambrunas, conflictos armados, desplazamientos masivos de población, …

10. Falta de sistema de atención primera.
La atención primaria es el primer contacto que suele tener la población con los sistema de salud. Muchos países carecen sistemas de atención primaria adecuados. Se necesitan potenciar los sistemas de atención médica para una atención integral y asequible durante toda la vida.

Fuente: OMS

lunes, 14 de enero de 2019

En el laboratorio de bioseguridad de nivel 3 (BSL3)


En un laboratorio de bioseguridad de nivel 3:
 microorganismos patógenos

Serpientes, arañas, escorpiones, anfibios, caracolas, gusanos, pulpos, … son algunos de los animales más peligrosos que existen. Producen potentes venenos capaces de paralizar a sus víctimas o de defenderse de los depredadores. Suelen ser neurotoxinas o citotoxinas que afectan a las neuronas, lisan los eritrocitos o atacan las células cardiacas.

El pez globo es probablemente el segundo vertebrado más venenoso del mundo, después de la rana dardo dorada, un pequeño anfibio de la selva colombiana. El pez globo produce una neurotoxina, la tetrodotoxina, que se acumula en sus vísceras (como el hígado y los ovarios) y en la piel. Afecta a la sinapsis neuronal y es una de la toxinas más potentes y rápidas que se conocen. Afecta al diafragma por lo que la víctima acaba muriendo por asfixia. 

Fórmula de la tetrodotoxina.

La carne de pez globo se considera un manjar exclusivo y exquisito en Japón y en otros países orientales, que le denominan fugu. Unos pocos microgramos son suficiente para provocar la muerte. No hay antídoto conocido, así que si lo cocinan mal, puede provocar la muerte. Cada año mueren alguna persona en Japón, por consumo de fugu contaminado con la toxina. En otros países el consumo de pez globo está prohibido.


¡Cuidado con el fugu!

¿Y qué pasa con las bacterias? ¿Hay bacterias peligrosas?
 ¿Cómo podemos manipular o trabajar con microorganismos patógenos?

La inmensa mayoría de los microbios son unos buenos tipos: gracias a ellos es posible la vida en el planeta, son la base de la biotecnología, limpian nuestros desechos y  tienen funciones relevantes en la industria alimentaria, por ejemplo.

Pero es verdad que algunos microbios tiene su lado oscuro y algunos son malos pero que muy malos. Algunos son agentes patógenos que producen desde enfermedades leves hasta incluso la muerte. Por eso, los microorganismos se clasifican en cuatro grupos de riesgo según los siguientes factores: 

- la virulencia del microorganismo, 
- el modo en el que se trasmite y el tipo de huésped que infecta, 
- la disponibilidad de medidas preventivas efectivas (como vacunas), 
- la disponibilidad de un tratamiento efectivo (antibióticos y otros quimioterápicos) y la resistencia a los mismos. 

Cada grupo de riesgo requiere unas condiciones de trabajo concretas, unos laboratorios con niveles de bioseguridad específicos. 

Hoy vamos a visitar el Laboratorio de Bioseguridad de nivel 3 (BSL 3) del Departamento de Microbiología y Parasitología de la Universidad de Navarra, una instalación que permite trabajar con microorganismos del grupo de riesgo 3

Este grupo incluye agentes patógenos para el ser humano o animales, cuyo contagio entre personas es poco frecuente, suponen un alto riesgo individual pero bajo riesgo para la comunidad y para los que existen medidas preventivas y/o terapéuticas. Entre los microorganismos del grupo 3 están bacterias como Mycobacterium tuberculosis, Yersinia pestis o Brucella y virus como el VIH, fiebre amarilla o la rabia, entre otros.


En el nuevo capítulo de la serie “Los microbios en el museo” de #microBIOscope visitamos el Laboratorio de Bioseguridad de nivel 3 (BSL 3) del Departamento de Microbiología y Parasitología de la Universidad de Navarra:



La clasificación completa de los microorganismos según su biopeligrosidad es la siguiente:

- Los microorganismos del grupo 1 son gentes no asociados con enfermedades en humanos y animales. El riesgo de infección a nivel individual o colectivo es nulo. A este grupo pertenecer muchas bacterias ambientales, como Rhizobium, Bacillus subtilis o ciertas cepas de Escherichia coli.

- Los del grupo de riesgo 2 son microorganismos asociados con enfermedades humanas raramente serias, para las cuales siempre hay disponibles medidas preventivas y/o terapéuticas. El riesgo de diseminación de la infección es limitado, el riesgo individual moderado y bajo para la comunidad. Algunos ejemplos de este tipo de microorganismos son Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhimurium, Toxoplasma gondii, Adenovirus, Papovavirus, entre otros.

- Los agentes del grupo 3 ya se han explicado más arriba.

- Los más peligrosos son los del grupo 4: agentes causantes de enfermedades humanas o animales serias o letales, para las cuales normalmente no hay disponibles ni medidas preventivas y/o terapéuticas. El contagio entre individuos infectados se da fácilmente, y hay un alto riesgo de infección individual y colectivo. Muchos de estos agentes causan brotes infecciosos en países tropicales en Asia, Latinoamérica y África, son enfermedades infecciosas emergentes y muy graves. En este grupo se incluyen algunos de los virus más peligrosos como el de la viruela, los que producen fiebres hemorrágicas como los Filovirus Ébola y Marburg, y otros de los grupos Arenavirus, Bunyavirus y Paramyxovirus



- Los más malos entre los malos: nivel 4 de bioseguridad (incluye vídeo de una instalación BSL4)

Con la colaboración de:





lunes, 7 de enero de 2019

Hacia una vacuna universal contra la gripe


El desarrollo de una vacuna universal contra la gripe es una prioridad

Cada año cuando comienza la temporada de gripe nos insisten en vacunarnos otra vez contra el virus. Cada año la misma historia, una vacuna nueva. Pero, ¿por qué tenemos que revacunarnos anualmente? ¿por qué no hay una vacuna contra la gripe que sirva para todos los años? Seguro que es un truco de las grandes compañías farmacéuticas para vendernos vacunas cada año y sacarnos así más dinero.

Pues va a ser que no. La razón por la que necesitamos una vacuna nueva cada temporada es porque cada año circulan nuevos virus de la gripe diferentes de la temporada anterior, y una vacuna que protege contra las cepas del virus de la pasada temporada no confiere protección contra los virus  que circulan en la actualidad. Y esto es así porque la vacuna induce la producción de anticuerpos que reconocen la parte variable del virus.

Desde hace décadas los científicos están trabajando en desarrollar una vacuna universal contra la gripe, que proteja contra los virus durante al menos varios años. Pero desarrollar una nueva vacuna lleva muchos años de trabajo. Actualmente existen varios candidatos de vacunas universales contra la gripe que ya están en distintas fases de ensayos clínicos. Se emplean distintas estrategias para generar inmunidad frente a partes menos variables, más conservadas entre las distintas cepas del virus. Veamos algunas de ellas.


 Virus de la gripe. Imagen microscopía electrónica (Fuente)

El virus de la gripe tiene dos glicoproteínas en su superficie: la hemaglutinina (HA), que ayuda al virus a entrar dentro de la célula; y la neuraminidasa (NA), que ayuda al virus a salir de la célula y extenderse de una célula a otra. La hemaglutinina tiene forma de “chupa chups”: una cabeza muy variable y un tallo o palito muy conservado entre las distintas cepas. La mayoría de las vacunas se desarrollan para bloquear la HA.

Las vacunas actuales inducen anticuerpos frente a la parte variable de la HA, pero algunos prototipos de vacunas universales se dirigen hacia el palito del “chupa chups”, la parte más conservada y común a la mayoría de los virus. Es el caso de la vacuna con proteínas quiméricas de la HA, que desarrolla GlaxoSmithKline. Esta vacuna está compuesta por una cabeza que proviene de un virus aviar exótico, y el palito común que proviene de un virus de la gripe A humana del tipo H1 o H3. Cuando inmunizan animales con esta vacuna se producen más anticuerpos frente al tallo común que frente a la cabeza variable.



Para saber más sobre la HA y la NA el virus de la gripe puedes leer este artículo.


Estas vacunas con HA quiméricas se suelen administrar en inmunizaciones secuenciales: primero se inmuniza con vacunas vivas atenuadas y después con vacunas inactivas. Por una parte las vacunas vivas se administran intranasalmente, lo que estimula sobre todo la inmunidad mucosal (anticuerpos y células T). Luego, la vacuna inactiva, vía intramuscular, proporciona una respuesta inmune de anticuerpos más fuerte. Se ha comprobado que estas vacunaciones secuenciales en varias dosis, aunque sean más costosas en tiempo y dinero, proporcionan una mayor protección frente a las zonas comunes del virus.

Otra estrategia distinta son las vacunas dirigidas hacia las zonas más conservadas de la cabeza de la HA, que bloquean las primera etapas de la entrada del virus. Una de estas es la vacuna M-001 de BiondVax, probablemente la que está más avanzada en los ensayos clínicos (fase III). Esta vacuna no contienen virus, ni vivos ni muertos, es una vacuna compuesta por nueve pequeños péptidos de epitopos (las partes de un antígeno que son reconocidas de forma concreta y específica por el sistema inmune) muy conservados comunes a 40.000 virus de la gripe. Estos epitopos son de diferentes proteínas derivadas de cepas de virus de tipo A y B: la proteína M1, una proteína de la matriz; la NP, una núcleoproteina que rodea o reboza al RNA viral; y una parte conservada de la hemaglutinina HA. De momento se ha comprobado que esta nueva vacuna tiene un efecto sinérgico cuando se administra con la vacuna estándar, proporcionando una inmunidad mucho más amplia. Se han realizado ya seis ensayos clínicos con un total de 689 participantes, demostrado que la vacuna es bien tolerada y genera una buena y amplia respuesta inmune. Ahora se va evaluar cómo protege contra una infección con virus de la gripe. Los resultados se tendrán a finales de 2020. Se trata de vacunar a un grupo con dos dosis de M-001 y a otro control con placebo y comprobar el número de casos o de gripe con cada grupo, durante dos temporadas. De momento, no se sabe si la vacuna será efectiva contra cualquier tipo de virus de la gripe.


 Estructura del virus influenza.

Otra estrategia dirigida contra la cabeza de la HA consiste en la generación de antígenos reactivos de amplio espectro optimizados mediante computación, COBRA en inglés (el candidato de Sanofi-Pasteur). Se trata de una técnica de vacunología reversa, esto es, generar secuencias consenso de la proteína HA mediante comparación y análisis bioinformáticos de forma que se genera una proteína que incluya los cambios que ha sufrido la HA del virus durante los últimos años. Las vacunas basadas en estas proteínas protegerían, en teoría , frente a las cepas circulantes en el pasado, en el presente y en el futuro. Así, ya se han obtenido candidatos COBRA basados en virus H1N1 capaces de neutralizar hasta 17 cepas distintas de virus H1N1. También se están ensayando distintas combinaciones o cócteles de HA COBRA que representan distintos subtipos de los  virus de la gripe, o partículas semejantes a virus (VLP, virus like particules) que expresan en su superficie distintos tipos de HA COBRA.

Además de distintas formulaciones de virus, existe otras estrategias que se basan en el papel de los adyuvantes. Los adyuvantes son sustancias incorporadas al antígeno o inyectadas simultáneamente con él, que hacen más efectiva la respuesta inmune. Los adyuvantes aumentan la inmunogenicidad de los antígenos y así se puede reducir la cantidad de antígeno y el número de inmunizaciones necesarias. De esta forma aumenta la eficacia de las vacunas. Los adyuvantes actúan aumentando la disponibilidad del antígeno en las células presentadoras de antígeno, o activando directamente los receptores celulares de las células del sistema inmune e induciendo la liberación de citoquinas. Según esto, algunos investigadores proponen mejorar los adyuvantes para transformar una vacuna de la gripe estacional en una vacuna universal, al menos en teoría. Por ejemplo, se ha desarrollado un nuevo adyuvante, el TRAC-478 capaz de estimular varios receptores celulares de las células presentadoras de antígenos:  el receptor TLR4 que reconoce infecciones bacterianas y el TLR7/8 que reconocen infecciones virales. De esta forma, este adyuvante proporciona una respuesta inmune mucho más potente y duradera. Una vacuna con este ayudante puede dar resultados mucho mejores, incluso contra virus no incluidos en la vacuna, universales.

Como veis, existen varias estrategias en curso. Aunque los ensayos requieren muchos años de investigación, es muy probable que dentro de poco tengamos disponibles nuevas vacunas contra la gripe más eficaces, que protejan frente a todos los grupos de virus A y B, durante más de una temporada y para todos los grupos de edad. Llegará, pero de momento hay que recordar que las vacunas actuales son la mejor forma de prevenir la gripe y evitar las complicaciones, a veces mortales, contra este virus.

Para más información:

Towards a universal influenza vaccine: different approaches for one goalSautto, G.A., y col. Virol J. 2018. 15(1):17.