lunes, 26 de diciembre de 2011

SIDA/VIH: tratamiento = prevención. El descubrimiento del año, según Science

La transmisión por vía sexual del virus HIV-1 de una persona infectada a su pareja está directamente relacionada con la cantidad de virus en sangre y en el tracto genital. Durante muchos años ha habido un fuerte debate sobre si los medicamentos antirretrovirales empleados para tratar a las personas infectadas por el virus VIH podrían tener un doble efecto y ser beneficiosos para reducir las tasas de transmisión y así prevenir la infección. Para algunos era obvio: las drogas antirretrovirales reducen la cantidad de virus en el organismo y así los individuos tiene menor capacidad de infectar a otros. Sin embargo, los detractores de esta idea eran mucho más cautos y exigían más investigación y datos científicos para poder determinar la cantidad de virus en sangre que prediga el riesgo de transmisión del VIH.

El 11 de agosto de 2011 se publicó en The New England Journal of Medicine un trabajo que ha merecido la calificación de mejor descubrimiento del año por la revista Science, una especie de “oscar” de la investigación científica.
Este trabajo recoge los resultados de un ensayo realizado en nueve países (cinco de África sub-sahariana, y Brasil, India, Tailandia y Estados Unidos) con 1.763 parejas de las cuales uno estaba infectado por el virus (HIV positivo) y el otro no (HIV negativo). La mayoría eran parejas heterosexuales casadas. De manera aleatoria, a la mitad de los individuos HIV positivos se les proporcionó una terapia antirretroviral. Se ensayaron dos tipos de terapias: un tratamiento temprano que comenzó nada más empezar el estudio y un tratamiento tardío que se iniciaba cuando los datos clínicos se relacionaban con el SIDA.  Los investigadores esperaban completar el estudio para el año 2015. Sin embargo, los resultados han sido tan espectaculares que los han hecho públicos inmediatamente. Hubo un total de 36 personas del grupo HIV negativo que se infectaron, de estas, 28 se habían infectado con el mismo virus que su pareja y solo 1 persona se infectó del grupo que había recibido los medicamentos antirretrovirales. Es decir, la terapia antirretroviral había reducido significativamente (un 96%!) la tasa de transmisión sexual del HIV.  Por supuesto, a todas las personas de este estudio infectadas se les proporcionó la terapia inmediatamente.


El ensayo clínico, denominado HPTN 052 (HIV Prevention Trials Network), comenzó con una prueba piloto en abril del 2005
y se ha llevado a cabo desde de junio del 2007 hasta mayo de 2010.

Las personas que toman medicamentos para combatir el SIDA deben hacerlo durante décadas, lo cual es difícil y costoso en muchas zonas del planeta. La terapia antirretroviral no es una vacuna, pero los autores de este ensayo clínico demuestran que el tratamiento antirretroviral temprano tiene unos efectos clínicos beneficiosos tanto para las personas infectadas por el HIV como para sus parejas sexuales no infectadas. Por tanto, tratamiento es prevención, y los beneficios de la terapia antirretroviral son una esperanza que puede ayudar a controlar la transmisión del SIDA de manera eficaz.

 
Más del 90% de los casos de SIDA están en países en vías de desarrollo.
Se calcula que hay entre 23 y 28 millones de personas afectadas por el SIDA en el África sub-sahariana.

Estudio del uso de la terapia anti retroviral en la prevención del SIDA en El podcast del microbio

Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. M. S. Cohen et al. 2011. The New England Journal of Medicine. 365 (6): 493-505.

martes, 20 de diciembre de 2011

Acidez de estómago: bacterias que viven en el jugo gástrico


La acidez de nuestro estómago tiene un pH entre 1 y 3. No te recomiendo meter el dedo en una solución de ácidos con ese pH. Sin embargo, esta alta acidez del estómago tiene algunas ventajas: facilita la degradación de las proteínas y la digestión, y evita la multiplicación de patógenos. Pero como ya te puedes imaginar, siempre hay alguna bacteria capaz de vivir en ese ambiente tan extremadamente ácido.

Helicobacter pylori es la única bacteria que conocemos capaz de vivir en el estómago, infecta la mucosa del epitelio gástrico humano, y puede llegar a causar infecciones crónicas que producen úlceras, gastritis y hasta cáncer de estómago. No sabemos exactamente cómo se transmite, pero se sospecha que sea a través de alimentos o agua contaminada. Aunque cerca de la mitad de la población mundial está infectada, por razones todavía no muy bien conocidas la mayoría no manifiesta úlceras de estómago. Más del 80% de los casos se curan con tratamientos antibióticos, pero el número de casos resistentes a los antibióticos va en aumento. Barry J. Marshall y J. Robin Warren descubrieron que las úlceras gástricas más comunes eran causadas por Helicobacter pylori y que los antibióticos eran efectivos para su tratamiento. Ambos fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 2005.


Helicobacter pylori (en verde) es un bacteria Gram-negativa
capaz de colonizar la mucosa gástrica.

La pregunta del millón siempre ha sido cómo una bacteria puede resistir en un ambiente tan ácido como el estómago. El truco parece estar en una enzima, denomina ureasa, que neutraliza el ácido gástrico. Helicobacter produce ureasa que rompe la urea, un compuesto químico de nuestro organismo, en amonio que neutraliza el ambiente ácido y permite que Helicobacter pueda vivir en el estómago.


Sin embargo, como muchas otras enzimas, la ureasa no es funcional inmediatamente, sino que necesita unirse con dos átomos de níquel para ser activada. Por tanto, la supervivencia de Helicobacter en el estómago depende de la actividad de la ureasa, que a su vez depende del níquel. Ahora, un grupo de investigadores chinos de la Universidad de Hong Kong han publicado en el Journal of Biological Chemistry un trabajo en el que usando técnicas de cristalografía de rayos X (una especie de “microscopio” molecular para visualizar las proteínas a nivel atómico), han descubierto cómo se activa y madura la enzima ureasa. En concreto, han visto como hay tres proteínas accesorias denominas UreF, UreH y UreG que forman un complejo capaz de colocar el níquel en el lugar correcto en la ureasa. Así, una vez que el níquel está en su lugar, la enzima rompe la urea, produce NH3 y neutraliza los ácidos del estómago.  Además han demostrado que al impedir la formación del complejo UreF-UreH-UreG se inhibe la síntesis de ureasa activa.

Lo interesante de este trabajo es que el conocimiento del mecanismo molecular de la activación de la ureasa puede permitir el diseño de sustancias antibacterianas que ayuden a erradicar este patógeno.


Interesante vídeo sobre el experimento de
Barry J. Marshall y el descubrimiento de que Helicobacter pylori es una de las causas
de la gastritis cónica.

Assembly of preactivation complex for urease maturation in Helicobacter pylori: CRYSTAL STRUCTURE OF UreF-UreH PROTEIN COMPLEX.  Y. H. Fong, et al. 2011. J. Biol. Chem. 286: 43241-43249.

martes, 13 de diciembre de 2011

Bacterias "vampiro": depredadoras que se comen a otras bacterias


En el mundo microbiano hay varios ejemplos de bacterias depredadoras o “vampiros” que atacan y se alimentan de otras bacterias (Myxobacteria, Bdellovibrio, …). En 1983 se aisló por primera vez de una muestra de aguas residuales Micavibrio aeruginosavorus, una pequeña bacteria que actúa como una “sanguijuela”, pegándose a la superficie de otras bacterias de las que se alimenta.

El ciclo vital de Micavibrio consiste en dos fases, una primera de ataque, en la que la bacteria se mueve y busca su presa, y una segunda fase de unión en la que Micavibrio se fija de manera irreversible a la superficie de la bacteria de la que se va alimentar. Micavibrio es muy exigente con su dieta y, por supuesto, no se alimenta de cualquier cosa. Normalmente en su menú suele preferir otras bacterias tan apetitosas como Pseudomonas, Burkholderia o Klebsiella.


Micavibrio aeruginosavorus es una pequeña bacteria Gram negativa
(de color amarillo en la foto) que se fija sobre otra bacteria como
Pseudomona aeruginosa (de color púrpura) de la que se alimenta y
sobre la que se multiplica.

Un grupo de investigadores han publicado en BMC Genomics el genoma completo de Micavibrio aeruginosavorus, cuyo análisis aporta una información muy interesante sobre la biología y evolución de esta bacteria “vampiro”.

A pesar de ser un depredador obligado, su genoma contiene la mayoría de los genes necesarios para el metabolismo. Sin embargo, hay varios aminoácidos que la bacteria no es capaz de sintetizar por sí misma ni incluso de transportar del exterior, lo que explicaría la total dependencia de su presa, y por qué Micavibrio no puede crecer en medios de cultivo tradicionales. Además, contiene una gran cantidad de genes que codifican hemolisinas, un tipo de toxinas muy importantes para la interacción Micavibrio-presa, ya que pueden formar poros o canales en la membrana de la presa para facilitar el tráfico de sustancias. El arsenal se completa con una importante cantidad de enzimas hidrolíticos, para digerir las macromoléculas de su presa.

Este trabajo también demostró diferencias en la expresión de los genes en las dos fases de su ciclo biológico. Así, en la fase de ataque, en la que Micavibrio busca a su presa se expresan los genes para la biosíntesis del flagelo y la quimiotaxis (para el movimiento); mientras que en la fase de unión, en la que Micavibrio pierde su movilidad, se alimenta de su presa y comienza a dividirse, se expresan los genes relacionados con el metabolismo, la replicación del ADN y la secreción de proteínas.

Se trata de un interesante trabajo que sirve como muestra de cómo la información genómica (qué genes y cómo se expresan) da importantes pistas sobre la biología de las bacterias.

Genomic insights into an obligate epibiotic bacterial predator: Micavibrio aeruginosavorus ARL-13. Wang, Z., et al. BMC Genomics 2011, 12:453.

lunes, 5 de diciembre de 2011

Día mundial del SIDA: nueva “vacuna” contra el VIH?


Más de dos millones de adultos se infectan cada año del virus del SIDA, y tres décadas después de identificar por primera vez este virus, los investigadores no han encontrado todavía un método eficaz para prevenir su infección.

Virólogos del California Institute of Technology (Caltech), liderados por el Premio Nobel David Baltimore, han desarrollado un nuevo sistema para producir anticuerpos capaces de neutralizar al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el laboratorio, basado en técnicas de terapia génica. Esta tecnología de prevención del VIH se ha denominado VIP (vector immunoprophylaxis) y ha sido publicada en la revista Nature.
                                                       
Una vacuna clásica supone inyectar un antígeno, una bacteria o un virus muerto o alguna sustancia en el cuerpo, para que nuestro sistema inmune se active y fabrique anticuerpos específicos contra el patógeno y lo inactiven. Tradicionalmente los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el VIH se han centrado en el diseño de sustancias que provoquen una respuesta inmune efectiva, bien como anticuerpos que bloqueen la infección o como células del sistema inmune que ataquen a las células infectadas. A pesar del tremendo esfuerzo, este tipo de vacunas no han funcionado contra el VIH.

El nuevo sistema VIP tiene unos efectos similares a los de una vacuna, pero sin estimular al sistema inmune para que haga algo. En este caso, los anticuerpos protectores se proporcionan por adelantado.

Los ensayos se han realizado en ratones de laboratorio, pero debido a que éstos no son sensibles al VIH, los investigadores han empleado unos ratoncitos especiales que llevan células del sistema inmune humano capaces de multiplicar el virus.

Han empleado un tipo de virus (denominados adeno-asociados) como vectores para introducir genes capaces de producir estos anticuerpos específicos contra el VIH. Estos virus modificados genéticamente se inyectaron en el músculo de las patas de los ratones. El ADN se incorporó a las células musculares y las “programó” para que fabricaran los anticuerpos, que fueron secretados al torrente circulatorio del animal. Así, después de una única inyección, los ratones produjeron altas concentraciones de estos anticuerpos para el resto de sus vidas (en concreto 52 semanas, que para un ratón es mucho tiempo). Cuando los investigadores expusieron a los ratones a una dosis intravenosa del virus VIH, estos anticuerpos protegieron a los ratones de la infección. Además, el sistema funcionó incluso con dosis muy altas de VIH: con más de 100 veces la cantidad de VIH necesaria para infectar a los ratones. Por tanto, con un única inyección intramuscular, se induce la producción de una gran cantidad de anticuerpos capaces de proteger de por vida de la infección por VIH, incluso frente a altas dosis del virus.


Los adeno-asociados son un tipo de virus muy pequeños que no causan ninguna patología en el hombre (son inocuos), y han sido usados como vectores para introducir genes en células en muchos ensayos de terapia génica.

El salto del ratón al humano es todavía muy largo: el que haya funcionado en ratones no significa necesariamente que pueda ser exitoso en humanos. Sin embargo, los resultados sugieren que la transferencia de esta tecnología a humanos podrían producir una profilaxis efectiva contra el VIH, por lo que los investigadores ya han comenzado a planear los ensayos clínicos.   

Antibody-based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis. Balazs, A. B., et al. 2011. Nature.