viernes, 21 de diciembre de 2012

Una docena de razones por las que los microbios son importantes

Seguro que lo primero que te viene a la cabeza al pensar en virus, bacterias y microbios es que son unos bichos malos que producen enfermedades y habría que acabar con todos ellos. También puedes pensar que hoy en día no son tan importantes, al fin y al cabo de lo que nos morimos es de cáncer, enfermedades neurodegenerativas o de un infarto, y eso no está producido por microbios. Pero si sigues leyendo seguro que cambias de idea y descubrirás que detrás de los microbios hay todo un mundo apasionante, y que la mayoría no son tan malos como parecen a primera vista.


En la web unadocenade podrás ver al menos doce razones por las que vale la pena dedicarse a los microbios!


Si te interesa también puedes ver esta presentación en Prezi sobre qué son los bacterias y los virus, y su importancia.

Tambien puedes oír esta entrada en El podcast del microbio
(parte y 2ª parte).

martes, 11 de diciembre de 2012

Bacterias altruistas con espíritu navideño: hacen el último sacrificio por el bien común de la población

En condiciones de estrés las bacterias son capaces de entrar en un estado que se denomina muerte celular programada, un conjunto de reacciones bioquímicas que llevan a la lisis de la bacteria. No está claro qué ventajas puede tener para la bacteria elegir morir o “suicidarse” en esas condiciones adversas. Algunos investigadores han sugerido que la muerte celular programada de algunas células proporciona unos beneficios al resto de la población que sobrevive, pero hasta ahora ha sido muy difícil comprobar experimentalmente esta hipótesis.
  Existen varios ejemplos de comportamiento “altruista” bacteriano: Streptococcus pneumoniae se lisa y libera una toxina que favorece que el resto de la población de estreptococos invada los tejidos; la lisis de Salmonella typhimurium causa inflamación en el huésped que a su vez mata la microbiota normal y reduce la competencia que se encuentran otras salmonelas.


Un grupo de investigadores han realizado un original trabajo en el que demuestran que las bacterias son capaces de sacrificarse ellas mismas por el bien de la población bacteriana, es decir, que la muerte celular programa supone una ventaja para la supervivencia de la población.


Para generar una población que les permita investigar experimentalmente la muerte celular altruista en bacterias, los autores han modificado genéticamente Escherichia coli, introduciéndole dos sistema genéticos extra. El primero consiste en una enzima lítica (capaz de matar la bacteria) que es inducida por un antibiótico (6-APA). La cantidad de antibiótico puede regularse experimentalmente, lo que supone un medio de modular el estrés ambiental que sufre la bacteria. De esta manera se  regula la muerte o lisis de la bacteria según la concentración del antibiótico. El segundo sistema consiste en otra enzima (BlaM) inducible también y capaz en este caso de romper el antibiótico. Esta enzima BlaM se produce y se almacena dentro de la bacteria, por lo que solo es liberada de la célula cuando esta se rompe y muere. Así, al morir la célula libera el enzima BlaM que rompe el antibiótico 6-APA que está en el exterior e impide la activación del enzima lítico. Por tanto, en este sistema la muerte de una célula beneficia al resto de supervivientes.


Además, este sistema permite estudiar otro fenómeno sorprendente que se conocía en las poblaciones bacterianas, el denominado efecto “Eagle”: cuando la concentración de un antibiótico es muy alta, el número de bacterias que sobreviven comienza a aumentar en vez de disminuir o, lo que es lo mismo,  las bacterias parece que crecen mejor cuando son tratadas con altas concentraciones de antibióticos. Regulando los dos sistemas independientemente, los autores han encontrado una concentración de antibiótico a la cual la población de bacterias puede realmente crecer mejor, gracias a la compensación entre ambos sistemas.


Estos resultados nos permiten entender mejor el fenómeno de la resistencia a los antibióticos que debe estudiarse desde un punto de vista colectivo, no de la bacteria individual, sino como un fenómeno poblacional potenciado por las interacciones entre las bacterias. Si no, las terapias diseñadas para matar bacterias individuales pueden tener efectos no deseados en la población microbiana en su conjunto. 

Tanouchi, Y., et al. (2012). Programming stress-induced altruistic death in engineered bacteria Molecular Systems Biology, 8 DOI: 10.1038/msb.2012.57

sábado, 1 de diciembre de 2012

Cerrar la puerta al VIH: inhibidores del correceptor CXCR4 con actividad anti-VIH



El primer paso para que un virus entre al interior de una célula, es la unión específica de una proteína del virus con un receptor de la membrana de la célula.  Esta suele ser la “llave” o señal que emplea el virus para “abrir la puerta” de la célula, entrar dentro y comenzar la infección. Esta unión es muy específica y explica en parte por qué por ejemplo el virus de la hepatitis afecta a las células del hígado y el de la gripe a las del epitelio respiratorio, y no al revés.

En el caso del VIH, la proteína viral gp120 se une al receptor celular CD4 de los linfocitos. En principio, la célula diana del VIH es un tipo concreto de linfocitos, los LF T CD4+, un tipo de células de la sangre que controlan nuestro sistema inmune. Sin embargo, la realidad siempre es mucho más compleja. Sabemos que el VIH es capaz de infectar también células que no lleven ese receptor CD4 y que la entrada del virus depende también de otras proteínas de la membrana de la célula que pueden actuar como correceptores, como por ejemplo el receptor CXCR4. Este receptor CXCR4 es por tanto una proteína de la membrana de algunas de nuestras células y tiene varias funciones, especialmente durante la formación del embrión. Se conocen algunas enfermedades relacionadas con “fallos” en este receptor.


Una manera de inhibir la infección del virus es bloquear su entrada a la célula, evitar que las proteínas del virus se unan a los receptores celulares. Hasta la fecha no existe ninguna droga anti-VIH aprobado dirigida contra este correceptor CXCR4, aunque se conocen algunos pequeños péptidos capaces de bloquearlo. Ahora, un grupo de investigadores han estudiado un grupo de moléculas con una muy alta afinidad por el correceptor CXCR4, han analizado cómo se unen entre sí y su capacidad para inhibir la infección de células por el VIH.
 
Para ello, han sintetizado unos pequeños péptidos, realizado cambios en su estructura y comprobado cómo esos cambios afectan a su conformación. Los nuevos péptidos presentaban una afinidad muy alta con el correceptor CXCR4: se unían al CXCR4 entre 400 y 1.500 veces mejor que otros compuestos previos. Esta alta afinidad motivó a los investigadores a explorar la capacidad de estos compuestos para inhibir la infección por el VIH.  Emplearon un modelo de células que expresan en su superficie los receptores CD4 y CXCR4 y que contienen además un gen reportero que se activa cuando la célula es infectada por el VIH (las células infectadas expresan una proteína fluorescente). Infectaron las células con una cepa del virus VIH-1 y comprobaron que los compuestos con mayor afinidad por el correceptor CXCR4 eran también los que más inhibían la infección por VIH, los que tenían mayor actividad anti-VIH. En resumen, han diseñado unas moléculas que se pegan al correceptor CXCR4 lo que bloquea la entrada del virus a la célula.

Estos resultados, demuestran que los inhibidores del CXCR4 pueden ser candidatos para aplicaciones futuras de enfermedades relacionados con este correceptor. 

Demmer, O., et al. (2012). A Conformationally Frozen Peptoid Boosts CXCR4 Affinity and Anti-HIV Activity Angewandte Chemie International Edition, 51 (32), 8110-8113 DOI: 10.1002/anie.201202090

miércoles, 21 de noviembre de 2012

La gripe aviar H5N1: ¿miedo al virus o miedo a la ciencia? (v 1.0)


El pasado mes de diciembre se enviaron a publicar a las revistas Nature y Science sendos artículos sobre la creación de cepas mutantes del virus de la gripe aviar H5N1 con capacidad para trasmitirse por vía aérea. Durante varios meses, las autoridades estadounidenses bloquearon su publicación por su potencial uso como arma biológica.

La gripe es una enfermedad infecciosa causada por un virus que nos visita todos los inviernos. A pesar de que existen vacunas contra la gripe, la impresión que tenemos es que parece que no funcionan muy bien, porque todos los años hay que volver a vacunarse y todos conocemos algunos casos de que aun habiéndose vacunado caen enfermos. Además, de vez en cuando los medios de comunicación nos alertan sobre los peligros de una pandemia (una epidemia a nivel mundial), y de nuevos virus como la gripe del pollo o del cerdo. Durante los últimos meses ha sido noticia que en Estados Unidos se han paralizado las publicaciones de unas investigaciones sobre un nuevo virus de la gripe, denominado H5N1, modificado en el laboratorio y con capacidad para transmitirse más fácilmente por el aire. La razón de este “embargo” fue el miedo a que esta tecnología pudiera caer en manos de bioterroristas, capaces de fabricar un virus de la gripe más mortífero y causar así una nueva pandemia. Pero, ¿qué sentido tiene fabricar nuevos virus más virulentos?, ¿no es esto un ejemplo de los efectos perniciosos de algún científico loco?

Veamos primero cómo es el virus de la gripe. Los virus no son células, son partículas infecciosas muy pequeñitas, de unos 100 nanómetros (un nanómetro equivale a una mil millonésima parte de un metro!). El virus de la gripe está rodeado de una membrana o envoltura y tiene un genoma contenido en ocho trocitos de ARN con información para diez proteínas. Dos de ellas, las denominadas hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) están en la envoltura, son muy importantes para la infección y además son muy variables: se conocen 16 tipos distintos de H (H1, H2, … H16) y 9 de N (N1, N2, ... N9). Así, el virus que lleva la H de tipo 1 y la N de tipo 1, se denomina H1N1. Ahora entenderás por qué a veces se habla de la gripe de tipo H1N1, H3N2, H5N1,… H16N9 según las distintas combinaciones posibles entre estas dos proteínas del virus. 


Como te puedes imaginar la variabilidad del virus es enorme. En realidad no hay un virus de la gripe, sino muchos tipos distintos. Además, hay que tener en cuenta que el huésped natural del virus de la gripe son las aves (sobre todo las silvestres), que actúan como reservorio o almacén de los distintos tipos de virus. Pero también puede infectar a varias especies de mamíferos, especialmente cerdos y caballos,... incluso al hombre.
 
Normalmente, los virus de la gripe que infectan al hombre suelen ser de los tipos H1N1, H2N2 o H3N2. El virus suele sufrir algunos errores (o mutaciones) cuando se reproduce, lo que origina que a su vez haya varios subtipos o cepas distintas de virus H1N1, H2N2,… que cambian con el tiempo y son la causa de que haya que renovar las vacunas cada año. En concreto, las vacunas se preparan con un cóctel de los virus que se trasmitieron en la población el año anterior.   

Pero el virus de la gripe puede variar mucho más. Como hemos dicho, el virus puede infectar a varias especies de animales distintas y su genoma está divido en varios trocitos. Puede ocurrir, y de hecho ocurre, que dos cepas del virus de la gripe distintas infecten a la vez a un mismo animal y que dentro de él se produzca una mezcla de los dos virus, apareciendo así nuevas combinaciones.  Este fenómeno ya ha ocurrido en el cerdo, infectado al mismo tiempo por un virus de la gripe humana de tipo H2N2 y por otro de aves de tipo H3N8. Dentro del cerdo, los virus se recombinen entre si y se produce una nueva estirpe de virus (tipo H3N2) capaz de infectar y multiplicarse en humanos. Esto explica la posible aparición de pandemias: nuevos tipos de virus de la gripe que causan epidemias mundiales porque la población humana  no ha estado nunca expuesta a este nuevo virus y no tiene defensas contra él. Por tanto, estos procesos de cambios y mezclas (mutaciones y recombinaciones) entre los virus hace que algunas veces los virus de la gripe de las aves o del cerdo cambien y se adapten mejor al hombre, pudiéndole infectar. 

Desde finales de los años 90, se han aislado virus de la gripe del tipo H5N1 muy virulentos para las aves. Se han extendido prácticamente por todo el planeta y han causado la muerte de cientos de millones de aves. En 1997 en Hong Kong se informó del primer caso de muerte humana atribuible a este virus H5N1. Desde entonces se han confirmado más de 600 casos en todo el mundo, con una mortalidad cercana al  40%. En realidad, no es tanto: no más de 300 fallecidos desde el 2003 frente a más del medio millón de muertos anual por la gripe común! Afortunadamente, este virus H5N1 no se trasmite entre personas: en todos los casos habían contraído el virus por manipular aves infectadas. Parece ser que es un tipo de virus muy virulento pero muy poco transmisible, a diferencia por ejemplo del H1N1, menos virulento pero muy fácil de transmitirse por el aire, y que causó la tristemente famosa pandemia de 1918 con casi un tercio de la población mundial infectada y más de 25 millones de fallecidos. La preocupación de los científicos es que el virus H5N1 pudiera cambiar y hacerse fácilmente transmisible entre personas, lo que podría causar una pandemia importante.

El virus de la gripe evoluciona más rápido que nuestra capacidad de entenderlo. En los dos trabajos científicos que con tanta reticencia han retrasado su publicación, los investigadores han creado unas cepas mutantes del H5N1 y han demostrado que solo cinco pequeños cambios son suficientes para hacer que el virus se trasmita entre mamíferos por el aire. Como todo en esta vida, también el conocimiento científico puede emplearse mal. Pero conocer qué cambios son necesarios para que el virus sea fácilmente transmisible por el aire es importante, y nos puede ayudar a preparar las defensas y controlar una pandemia antes de que se produzca. Esta es la razón de las investigaciones. No son juegos de científicos locos. Se trata de conocer y entender mejor los secretos que permiten al virus de la gripe extenderse entre la población. Así, estamos en mejor posición para defendernos de otros posibles ataques del conjunto de virus de la gripe que andan a sus anchas en la naturaleza.
 
Si te ha gustado esta entrada quizá te interese una versión 2.0 más avanzada en la que se describen las dos investigaciones mencionadas: H5N1: bioterrorismo versus ciencia

Herfst, S., et al. (2012). Airborne Transmission of Influenza A/H5N1 Virus Between Ferrets Science, 336 (6088), 1534-1541 DOI: 10.1126/science.1213362  

Imai, M., et al. (2012). Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets Nature DOI: 10.1038/nature10831

martes, 13 de noviembre de 2012

¿Virus en pomada para combatir el acné?

El acné es una enfermedad inflamatoria de la piel causada por una infección bacteriana. Propionibacterium acnes es la bacteria Gram positiva dominante en las glándulas sebáceas de la piel humana y el principal causante del acné. Es muy frecuente en la pubertad. Los adolescentes con acné pueden tener hasta 100 veces más de Propionibacterium acnes, que los que tienen una piel sana. El tratamiento del acné puede hacerse con antibióticos que reducen el número de bacterias de la piel y su inflamación. Sin embargo, hasta un 60% de las bacterias Propionibacterium acnes que se aíslan son resistentes a los antibióticos, lo que hace necesario buscar otras soluciones terapéuticas.



Un grupo de investigadores se han dedicado a estudiar los bacteriófagos (virus que infectan bacterias) de Propionibacterium acnes (publicado en la revista mBio). Estos bacteriófagos son un componente también habitual de la piel. Para ello, aislaron los bacteriófagos y las bacterias de los folículos sebáceos de la nariz de un grupo de donantes con y sin acné. Los bacteriófagos se analizaron por microscopia electrónica y de cada uno de ellos se extrajo el genoma completo y se secuenció.  Además, se compararon con otros bacteriófagos obtenidos hace más de 30 años, en total se analizaron 14 virus. 

Lo que más ha sorprendido a los investigadores es la enorme homogeneidad genética de todos los bacteriófagos de Propionibacterium acnes, que contrasta con la diversidad observada en otros virus de otras bacterias como Mycobacterium, Staphylococcus o Pseudomonas.  A pesar de haberse tomado muestras de individuos de distintos sitios geográficos y en tiempos diferentes (los voluntarios pertenecían a dos continentes distintos y entre las muestras había algunas obtenidas hace más de 30 años!), la homogeneidad en su secuencia y contenido genético era casi completa. Además, otra de las propiedades de estos virus fue su gran habilidad para matar a la mayoría de los aislamientos clínicos de Propionibacterium acnes.

Probablemente esta sorprendente falta de diversidad genética pero enorme habilidad para matar a distintas cepas de la bacteria, estén relacionadas con su único y restringido hábitat. Estos virus se aíslan de los folículos sebáceos, donde hay un microambiente anaerobio con una alta concentración de lípidos y muy poca diversidad de otros microbios. Unas restricciones ambientales donde hay muy pocas posibilidades para el intercambio de genes y la recombinación. Algo muy diferente a lo que se encuentran otras poblaciones de bacteriófagos en comunidades microbianas mucho más complejas como los ambientes acuáticos o terrestres. Los resultados sugieren que estos bacteriófagos de Propionibacterium acnes se han desarrollado a partir de un ancestro común y que la habilidad para infectar a la bacteria la han adquirido recientemente. 

La escasa diversidad genética de estos bacteriófagos y su gran capacidad para lisar o matar a la mayoría de los Propionibacterium empleados, hacen de estos virus unos candidatos ideales para desarrollar nuevas terapias tópicas contra el acné. Además, estos virus no son tóxicos y su empleo evitaría el problema de la resistencia a los antibióticos. No es de extrañar que algún día veamos en el mercado alguna pomada contra el acné basada en estos bacteriófagos.

Marinelli, L., et al. (2012). Propionibacterium acnes Bacteriophages Display Limited Genetic Diversity and Broad Killing Activity against Bacterial Skin Isolates mBio, 3 (5) DOI: 10.1128/mBio.00279-12