viernes, 22 de septiembre de 2017

#Naukas17: Las bacterias también se vacunan

Mi sencillo y humilde homenaje a Francis Mojica:



Si quieres saber más sobre el sistema CRISPR/Cas pincha AQUÍ

Gracias a la eitb.us, si quieres ver todos los videos de #Naukas17 pincha AQUI

También te puede interesar "El sistema de defensa de las bacterias es el mejor editor de genomas que existe" en Cuaderno de Cultura Científica. 

jueves, 14 de septiembre de 2017

“Tunear” la microbiota intestinal


Tus propias bacterias serán las que sinteticen el agente terapéutico desde el interior de tu intestino

Imagínate que un día vas al médico y te receta que te tomes una pastilla repleta de bacterias intestinales y que cada vez que te encuentres mal te bebas un vaso de agua en el que has disuelto un fármaco. Y vas y te curas. Pues eso, que suena un poco homeopático y a ciencia ficción, ocurrirá.

La microbiota es esa comunidad de microorganismos buenos que viven en nuestro cuerpo sano, gracias a los cuales podemos incluso disfrutar de una salud de hierro. Nos influyen mucho más de los que te imaginas. Gracia a ellos se activan nuestras defensas y se mantienen a raya a otros microorganismos patógenos, evitando que nos colonicen y causen enfermedades. Nos ayudan además a hacer la digestión y nos proporcionan vitaminas y otros compuestos que nosotros no podemos sintetizar y que son necesarios para nuestra salud. Una buena microbiota es sinónimo de una buena salud. Vivimos en equilibrio con nuestra microbiota y tenemos que cuidarla porque cuando la maltratamos y ese equilibrio se pierde, nuestra salud se resquebraja. Hay muchos ejemplos que relacionan la microbiota con la enfermedad: desde alergias, diabetes, obesidad y enfermedades autoinmunes, hasta Alzheimer, Parkinson y autismo, incluso el cáncer. Por eso, intentamos manipular la microbiota intestinal con alimentos probióticos, prebióticos o simbióticos, cada vez más sofisticados y mejor diseñados, e incluso reemplazarla por completo mediante un trasplante de microbiota, el llamado trasplante fecal. Sin embargo, manipular la microbiota es mucho más complicado que lo que podíamos imaginar. La razón es que la microbiota es un complejo consorcio con millones de interacciones entre los propios microbios y nuestras células, y todavía no entendemos bien los mecanismos por los que la microbiota mantiene la salud o desencadena la enfermedad.

Una de las bacterias más abundantes en el intestino

Si te digo que menciones una bacteria presente en nuestro intestino seguro que piensas en alguien como Escherichia coli. Y sí, esta bacteria se aísla del intestino (de ahí lo del apellido “coli”, de “colon”), pero a pesar de ser tan famosa, no es la más abundante. Casi el 90% de las bacterias intestinales pertenecen a los grupos Bacteroidetes y Firmicutes, bacterias Gram negativas anaerobios obligados. Y en concreto una de las más numerosas es la bacteria del género Bacteroides.

Bacteroides spp.

Nuevas herramientas genéticas para manipular la microbiota intestinal

Si queremos manipular la microbiota una posibilidad es modificar o manipular esta bacteria tan abundante, pero el problema es que hasta ahora no se han desarrollado herramientas que lo permitan. Sabemos manipular la expresión de los genes en Escherichi coli, quitarle un gen, ponerle otro, modificarlo, … pero en otras bacterias anaerobias como Bacteroides, no es tan fácil (Los promotores que regulan la expresión de los genes de Bacteroides son diferentes a los de otras bacterias, lo que hace que muchos vectores de expresión no funcionen en esta bacteria).

Ahora, se han publicado en la revista Cell un par de artículos que describen nuevas herramientas genéticas para manipular o “tunear” Bacteroides a nuestro antojo, desde hacerle que exprese una nueva proteína, hasta encender o apagar la expresión de un gen in vivo cuando la bacteria está dentro del intestino, simplemente tomando un inductor sintético en el agua de bebida.

Por una parte, los investigadores (1) han desarrollado una construcción genética que integran en el genoma de Bacteroides y que permite a la bacteria sintetizar gran cantidad de una nueva proteína, aumentando en más de 30.000 veces su producción. Además, comprobaron que esta modificación genética no afecta a la estabilidad y viabilidad de la bacteria que sigue siendo capaz de colonizar de forma eficaz el intestino y de producir dicha proteína in vivo dentro del intestino (del ratón). Para comprobarlo, los investigadores introdujeron esa construcción genética en seis especies distintas de Bacteroides. En cada una de ellas la construcción genética producía una proteína fluorescente diferente, de forma que cada especie bacteriana podía diferenciarse una de otra por el color fluorescente. Infectaron ratoncitos de laboratorio con una mezcla de las seis bacterias marcadas y dejaron que éstas colonizaran el intestino. Al cabo de unos días, comprobaron que las seis había colonizado el intestino de forma eficaz y se podían distinguir individualmente según el color fluorescente (Figura 1). Esta nueva construcción genética abre la puerta a investigar la función concreta de Bacteroides en la microbiota in vivo, un paso más para entender la compleja ecología del intestino.


Figura 1. Detección simultánea in vivo de seis especies de Bacteroides. La imagen muestra una sección del colon del ratón colonizado por seis especies de Bacteroides modificadas genéticamente. Cada bacteria expresa una proteína fluorescente diferente: azul, Bacteroides eggerthii; naranja, Bacteroides ovatus; verde, Bacteroides thetaiotaomicron; rojo, Bacteroides fragilis; azul, Bacteroides uniformis; amarillo, Bacteroides vulgatus. (Fuente: referencia 1).

Un interruptor para encender o apagar genes en Bacteroides

En otro trabajo simultáneo (2), los investigadores desarrollaron otra estrategia similar para construir un vector genético que permita controlar la expresión de un gen en Bacteroides mediante un inductor (sustancia química) sintético.  Así, en ausencia de ese inductor la expresión del gen se reprime totalmente, mientras que la adición del inductor rápidamente activa el gen. Es como si fuéramos capaces de encender o apagar un gen de Bacteroides, simplemente añadiendo o quitando una determinada sustancia química.

Para esto, primero han integrado en el genoma de Bacteroides una nueva construcción genética que permite controlar la expresión de una proteína dependiendo de la presencia de un análogo de la tetraciclina, la anhidrotetraciclina, que actúa como inductor. Han empleado esta sustancia como inductor por varias razones: no está presente ni en los medios de cultivo para crecer la bacteria Bacteroides, ni en el intestino u otros tejidos de los mamíferos, ni en las dietas y alimentos que toman; además, la anhidrotetraciclina no es tóxica para la bacteria, ni puede ser degradada o empleada como nutriente. Primero comprobaron que el “interruptor” genético funcionaba perfectamente (Figura 2). Si el gen que lleva la construcción es un gen esencial para la bacteria, ésta solo sobrevive en presencia del inductor que “enciende” el sistema. Mientras que si el gen inserto en la construcción es tóxico para la bacteria, ésta sobrevive en ausencia del inductor, que “apaga” la expresión del gen. 


Figura 2. Vector de expresión para Bacteroides. ON: con inductor (aTC), se expresa el gen y se produce la proteína Nanoluc (fluorescente). OFF: sin inductor, se apaga el gen y no se sintetiza la proteína. (Fuente: referencia 2).

Lo alucinante es que este sistema funciona perfectamente in vivo, dentro del ratón. Para comprobarlo, añadieron Bacteroides modificados genéticamente con el vector que expresa una proteína fluorescente a un grupo de ratones. Comprobaron la presencia de esos Bacteroides en el intestino y en las heces del ratón, y vieron que solo eran fluorescentes cuando se les daba a los ratones el inductor anhidrotetraciclina en el agua de bebida. O sea, que la bacteria había colonizado el intestino y producía la proteína solo si en el agua de bebida estaba el inductor: podemos controlar desde fuera la expresión de una proteína por Bacteriodes que están dentro del intestino. La fluorescencia aumentaba unas 4.800 veces en presencia del inductor, y volvía a valores normales después de tres días de retirar el inductor (Figura 3). Además, comprobaron que esto funcionaba en ratones con una microbiota intestinal normal y completa y que no afectaba a la estructura microbiana de la misma. Han comprobado también que el sistema funciona en varias cepas distintas de cinco especies de Bacteroides diferentes, por lo que puede ser empleado para modificar genéticamente un amplio rango de bacterias del género Bacteroides.


Figura 3. Control de la expresión de un gen en Bacteroides dentro del ratón mediante un inductor. La cantidad de expresión del gen se mide por intensidad de la luminiscencia de las heces del ratón a lo largo de los días que está colonizado por Bacteroides. El inductor aTC (anhidrotetraciclina) se añadía en el agua de bebida durante tres días y luego se retiraba. La línea discontinua corresponde a la fluorescencia en los ratones controles en los que se les añadió la bacteria original sin el vector de expresión. (Fuente: referencia 2).

Esta construcción genética permite controlar de forma precisa la expresión de un gen concreto en la microbiota. Se podría proporcionar un agente terapéutico o una enzima concreta bajo demanda in vivo desde la propia microbiota intestinal, administrando el inductor en el aula de bebida, en la dieta, en una cápsula de liberación retardada o incluso mediante un enema. En el momento en el que te bebas el inductor, el Bacteroides que tienes en tu interior expresará el gen y liberará la proteína o el agente terapéutico, sintetizado por tu propia bacteria. Nunca la medicina ha sido tan personalizada.

(Fuente: referencia 2)

(1). Tunable Expression Tools Enable Single-Cell Strain Distinction in the Gut Microbiome. Whitaker WR y col. Cell. 2017.169(3):538-546.e12.
doi: 10.1016/j.cell.2017.03.041.

doi: 10.1016/j.cell.2017.03.045.

jueves, 7 de septiembre de 2017

¡#Naukas17 ya está aquí!

El mayor espectáculo de ciencia y divulgación

Bilbao vuelve a ser la capital del universo, Bilbao vuelve a ser la sede de #Naukas17, más grande y más largo que nunca, en el inmenso marco del palacio Euskalduna. Desde el jueves 14 por la tarde hasta el domingo 17 por la mañana. Y esta vez no te lo puedes perder. 


Aquí tienes el programa definitivo [enlace]

Y aquí el comic de Investigación y Ciencia

Y sí, esta vez, ¡también hablaré de virus!


sábado, 2 de septiembre de 2017

Los microbios y el desarrollo sostenible


O cómo un microbiólogo/a puede contribuir a mejorar el planeta

Cada vez somos más gente y más torpes en administrar el único planeta en el que, de momento, podemos vivir: pérdida de biodiversidad, cambio climático (a pesar de lo que diga Donald, me refiero a Trump, no al pato, por supuesto),  desertificación, escasez de agua potable, hambrunas, pobreza, refugiados, guerras y conflictos, tráficos de personas, problemas de acceso a la salud, … Si seguimos a este ritmo, esto es un caos. Tanto el planeta como nuestra vida en él comienzan a ser insostenibles. Es imprescindible que nuestro desarrollo sea sostenible, es decir que solucione las necesidades actuales de la humanidad pero sin comprometer el futuro de las generaciones. En definitiva no cargarnos el planeta antes de tiempo y dejar algo para nuestro hijos o nietos. Todo está conectado, la biosfera y nuestro comportamiento están interconectados, son interdependientes y deben manejarse como un sistema complejo. Quizá te sorprenda pero para eliminar la pobreza y el hambre en el mundo, moderar el cambio climático, tener ciudades más sanas y seguras, o mejorar los sistemas acuáticos y terrestres, la aportación de los microbios es esencial.

El 25 de septiembre de 2015, las Naciones Unidas (ONU) adoptaron un conjunto de objetivos globales para erradicar la pobreza, proteger el planeta y asegurar la prosperidad para todos, como parte de una nueva agenda de desarrollo sostenible: los Objetivos de Desarrollo Sostenible. Son un total de 17, que incluyen 169 metas y que marcarán la agenda de desarrollo mundial durante los próximos 15 años, hasta el 2030. 


Esta es la lista de los 17 objetivos, y vamos a ver que 12 de ellos tienen que ver de alguna forma con los microbios (los marcados en negrita):

 Objetivo 1: Poner fin a la pobreza en todas sus formas en todo el mundo.

Objetivo 2: Poner fin al hambre, lograr la seguridad alimentaria y la mejora de la nutrición y promover la agricultura sostenible.

Objetivo 3: Garantizar una vida sana y promover el bienestar en todas las edades.

Objetivo 4: Garantizar una educación inclusiva, equitativa y de calidad y promover oportunidades de aprendizaje durante toda la vida para todos.

Objetivo 5: Lograr la igualdad entre los géneros y empoderar a todas las mujeres y las niñas.

Objetivo 6: Garantizar la disponibilidad de agua y su gestión sostenible y el saneamiento para todos.

Objetivo 7: Garantizar el acceso a una energía asequible, segura, sostenible y moderna para todos.

Objetivo 8: Promover el crecimiento económico sostenido, inclusivo y sostenido, el empleo pleno y productivo y el trabajo decente para todos.

Objetivo 9: Construir infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible y fomentar la innovación.

Objetivo 10: Reducir la desigualdad en y entre los países.

Objetivo 11: Lograr que las ciudades y los asentamientos humanos sean inclusivos, seguros, resilientes y sostenibles.

Objetivo 12: Garantizar modalidades de consumo y producción sostenibles.

Objetivo 13: Adoptar medidas urgentes para combatir el cambio climático y sus efectos.

Objetivo 14: Conservar y utilizar en forma sostenible los océanos, los mares y los recursos marinos para el desarrollo sostenible.

Objetivo 15: Proteger, restablecer y promover el uso sostenible de los ecosistemas terrestres, gestionar los bosques de forma sostenible, luchar contra la desertificación, detener e invertir la degradación de las tierras y poner freno a la pérdida de la diversidad biológica.

Objetivo 16: Promover sociedades pacíficas e inclusivas para el desarrollo sostenible, facilitar el acceso a la justicia para todos y crear instituciones eficaces, responsables e inclusivas a todos los niveles.

Objetivo 17: Fortalecer los medios de ejecución y revitalizar la Alianza Mundial para el Desarrollo Sostenible.

Los microbios también pueden ayudarnos a sostener el planeta


Veamos algunos ejemplos de cómo los microbios pueden influir en estos Objetivos de Desarrollo Sostenible. Los microbios son la forma de vida predominante en el planeta, tanto en número como en biomasa total. Durante miles de millones de años fueron los únicos pobladores del planeta. Su diversidad funcional y metabólica excede por mucho la de cualquier otro organismo del árbol de la vida. Los microorganismos son los principales productores primarios en la cadena trófica. Pero además de su diversidad, otra característica es su ubicuidad, están por todas partes. Son capaces de colonizar cualquier ambiente, incluso aquellos ambientes extremos e inhóspitos en los que ningún otro ser vivo puede sobrevivir: desde los desiertos más áridos, ambientes hipersalinos, cráteres de volcanes, temperaturas extremas superiores a 100ºC y por debajo de 0ºC, hasta las profundidades marinas con altas presiones, ambientes donde solo los microbios pueden sobrevivir. Los ecosistemas están influenciados y controlados por las actividades microbianas. Muchas veces son los propios microorganismos los que crean determinados ecosistemas, como el suelo, por ejemplo, cuya estructura y salud depende de la actividad microbiana. Quizás hayas oído alguna vez que algunas plantas son capaces de utilizar el nitrógeno atmosférico, pero en realidad las plantas no fijan el nitrógeno, lo hacen unas bacterias asociadas con ellas, como Rhizobium en las leguminosas. Son las bacterias las que metabolizan los elementos clave y realizan los ciclos biogeoquímicos de los nutrientes: los ciclos del carbono, del nitrógeno, del fósforo, etc. Pero además, los microorganismos son un factor esencial en el reciclaje de los nutrientes, materiales y residuos biológicos, en la producción y disipación de los gases de efecto invernadero, … Algunos son capaces de degradar materiales tóxicos. La biorremediación microbiana consiste en emplear microorganismos para la eliminación y degradación de vertidos de petróleo, disolventes, pesticidas y otros productos tóxicos que algunos microbios se los pueden “comer”. Y otros son esenciales en la producción de energía. El gas natural (metano) es un resultado de la actividad microbiana. Los microorganismos fotosintéticos puede utilizar la energía luminosa para producir biomasa, y otros producen biocombustibles (etanol) durante la fermentación microbiana. Todo esto obviamente juega un papel esencial en el cambio climático, en la estructura y fertilidad de los suelos, y en la calidad y productividad de las aguas, lo cual está relacionado con varios de los objetivos del desarrollo sostenible. En definitiva, los microbios también son administradores biológicos de la salud y sostenibilidad del planeta y gracias a ellos es posible la vida.

Que nuestra salud depende de los microbios es bastante obvio. Siete de cada diez muertes en los países en vías de desarrollo son debidas a enfermedades infecciosas causadas por microbios. Dos de cada tres niños en el mundo mueren de enfermedades infecciosas. Los microbios que más matan son los que producen infecciones respiratorias (cerca de 3,2 millones) y diarreas (1,4 millones), seguido de la tuberculosis (1,4 millones), VIH-SIDA (1,1 millones), malaria (500.000) y sarampión (130.000). El 70% de las muertes por infecciones ocurre en países en vías de desarrollo. La buena noticia es que dos terceras partes de esas muertes serían fácilmente evitables. Pero además, muchas enfermedades infecciosas se están volviendo intratables. Por ejemplo, la resistencia a los antimicrobianos se ha convertido en un grave problema en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Existe el riesgo de que muchas enfermedades infecciosas se vuelvan intratables y de retroceder a la humanidad a la época anterior al descubrimiento de los antibióticos. La resistencia a los antibióticos puede ser la nueva pandemia del siglo XXI. Y no podemos olvidar que los microbios también causan cáncer. Unos dos millones de los casos de cáncer diagnosticados en los últimos años son atribuidos a virus y bacterias. Se calcula que el 15% de los cánceres están causados por virus( hepatitis B y C, virus del papiloma humano, oncovirus, …).


A pesar de todo esto, la inmensa mayoría de los microorganismos son unos buenos tipos. Los microbios cubren la superficie del resto de seres vivos, también las superficies internas (como los intestinos, por ejemplo). La microbiota es esa comunidad de microorganismos buenos que viven en la superficie o en el interior de cualquier organismo sano (animales, plantas y humanos). Puedes pensar que los rumiantes, por ejemplo, comen hierba, pero en realidad de lo que se nutren es de los cientos de millones de microbios que viven en sus estómagos y que son los que realmente degradan la celulosa de la hierba. La panza de una vaca es un auténtico fermentador donde crecen los microbios. Gracia a los microbios que viven dentro de nosotros se activan nuestras defensas y se mantienen a raya a otros microorganismos patógenos, evitando que nos colonicen y causen enfermedades. Nos ayudan a hacer la digestión y nos proporcionan vitaminas y otros compuestos que nosotros no podemos sintetizar y que son necesarios para nuestra salud. Vivimos en un sano equilibrio con nuestra microbiota y tenemos que cuidarla porque cuando la maltratamos y ese equilibrio se rompe, nuestra salud se resquebraja. Hay muchos ejemplos que relacionan la microbiota con la enfermedad: desde alergias, diabetes, obesidad y enfermedades autoinmunes, hasta Alzheimer, Parkinson y autismo, incluso el cáncer. No cabe duda que los microbios también influyen en los objetivos relacionados con la salud no solo humana, sino también de animales y plantas, lo que se relaciona también con la productividad y la disponibilidad de alimentos, por ejemplo.


Por otra parte, las aplicaciones prácticas de los microbios proporcionan una enorme cantidad de soluciones innovadoras a problemas de la vida diaria. Sin las levaduras, por ejemplo, nada sería igual. Sin levaduras no habría pan, pero lo que es peor, ¡ni vino ni cerveza! Sin levadura la vida sería más dura. Además, otros microorganismos tienen funciones relevantes en la industria alimentaria y en muchos casos los alimentos dependen de transformaciones microbianas: quesos, yogures, embutidos, … dependen de los microbios. Son la base de la biotecnología, producen energía y limpian nuestros desechos. La modificación genética de los microorganismos y sus aplicaciones biotecnológicas nos permiten producir sustancias que de otro modo seriamos incapaces. Algunos productos de la microbiología industrial son los antibióticos, vitaminas y aminoácidos, hormonas, productos terapéuticos y medicamentos, enzimas para procesos industriales, vacunas, … Pero además, podemos emplear microbios como vectores para modificar genéticamente otros seres vivos, crear nuevas rutas metabólicas, desarrollar nuevos productos, mejorar la productividad, … Y las posibilidades son casi infinitas si tenemos en cuenta que todavía desconocemos más del 90% de la diversidad microbiana del planeta. Esto significa que la mayor parte de la información genómica de los microorganismos todavía permanece oculta (la denominada materia oscura genómica), lo cuál puede tener insospechadas posibilidades y aplicaciones futuras en los campos de la salud humana y animal, biomedicina, biotecnología, industria química y farmacéutica, agricultura, energía, alimentación, medio ambiente, etc.

Vemos, por tanto, que la microbiología juega un papel esencial en la producción primaria, reciclaje de los elementos, regulación de las enfermedades, seguridad alimentaria, salud humana y animal, productividad vegetal, producción de alimentos, gases de efecto invernadero, cambio climático, calidad de suelos y aguas, producción de biomateriales, fuentes de energía, reciclaje y contaminación, biotecnología, crecimiento económico, …

La mayoría de los Objetivos de Desarrollo Sostenible dependen también de los microbios

Los microbiólogos también podemos contribuir a acabar con la pobreza y el hambre en el mundo, garantizar una vida sana, agua y energía para todos, promover un crecimiento económico y producción sostenibles, lograr ciudades más limpias y sanas, combatir el cambio climático, conservar y utilizar en forma sostenible los océanos, los mares, los recursos marinos y los ecosistemas terrestres, poner freno a la pérdida de la diversidad biológica, … a un planeta mejor y más sostenible. 

Comienza el curso: ¡a trabajar!

Referencia: The contribution of microbial biotechnology to sustainable development goals. Timmis, K., y col. Micro Biotechnol, 2017, DOI: 10.1111/1751-7915.12818.