lunes, 3 de septiembre de 2018

Septiembre de 1928: 90 años del descubrimiento de la penicilina



Se cumplen también 70 años de la visita de Alexander Fleming a España

El 14 de marzo de 1942 una mujer de 33 años de edad llamada Anne Miller se moría de una infección bacteriana en un hospital en EE.UU. Ni las transfusiones de sangre ni las sulfonamidas eran capaces de acabar con el estreptococo que había colonizado su sangre. Su médico ya lo daba como un caso perdido cuando recordó una conversación mantenida con otro colega unos días antes. Le contó la historia de un grupo de científicos venidos de Oxford que habían desarrollado una sustancia llamada penicilina que era varias veces más activa que cualquier otra droga contra las bacterias. El médico consiguió obtener unos pocos gramos de penicilina, menos de una cucharadita, para su paciente moribunda (en realidad era la mitad de toda la penicilina que en ese momento había en EE.UU.). No sabía exactamente qué dosis administrarle, y le inyectó toda la medicación en varias dosis cada cuatro horas. A las 24 horas las bacterias de su sangre habían desaparecido. Después de un mes de convalecencia, la señora Anne Miller se fue a su casa y vivió una vida placentera hasta que murió en 1999, a la edad de 90 años. Anne Miller fue la primera paciente americana literalmente rescatada de la muerte gracias a la penicilina.

Pero esta historia comenzó en 1928 en el Hospital St Mary de Londres. Alexander Fleming, un joven médico escocés, trabajaba con la bacteria Staphylococcus y la cultivaba en las típicas placas de Petri. Estaba interesado en estudiar el efecto de una nueva enzima que él mismo había descubierto unos años antes, la lisozima (enzima que lisa) capaz de romper o lisar las bacterias. Los microbiólogos tenemos la costumbre de abrir las placas para visualizar las colonias bacterianas y apuntar los resultados. Esta costumbre no es muy recomendable porque, como veremos, las placas se pueden contaminar con microbios ambientales que estén en el aire. Fleming dejó unas cuantas de estas placas con estafilococos en el laboratorio y se fue de vacaciones. El 3 de septiembre, analizando las placas antes de tirarlas comprobó que alguna de ellas se había contaminado con un hongo de color verde y curiosamente el hongo había inhibido el crecimiento de los estafilococos. ¿Quizá el hongo había producido también esa lisozima que tanto le interesaba? 


Fleming comprobó que aquel hongo había producido una sustancia nueva, que denominó penicilina, en honor al nombre del hongo Penicillium. Aquella sustancia tenía la capacidad de lisar los estafilococos. Fleming pensó que el hongo contaminante había entrado en su laboratorio por la ventana abierta, pero los microbiólogos no solemos trabajar con las ventanas abiertas. Lo más probable es que proviniera del laboratorio del piso de abajo, que trabajaba con hongos. Además Fleming se confundió al clasificar el hongo, no era Penicillium rubrum sino una variante de Penicillium notatum. La verdad es que el mismo Fleming no fue muy consciente de toda la importancia que tenía su descubrimiento. Sorprendentemente no realizó ningún experimento con animales, para ver si la penicilina podía curarles de una infección. Tampoco se preocupó por estudiar la composición química del compuesto, ¿qué era en realidad la penicilina? Fleming publicó su descubrimiento en 1929 y durante diez años pasó bastante desapercibido. Siguió trabajando con la penicilina hasta 1935, pero sus intereses los dedicó curiosamente a las sulfonamidas. Pero el trabajo de Fleming fue el punto de partida de la revolución de los antibióticos, que junto con las vacunas, son los dos descubrimientos médicos que más vidas han salvado. Por eso, su publicación en 1929 ha sido uno de los trabajos más importantes de la historia de la medicina.



Casi diez años después, en 1938 un par de investigadores de la Universidad de Oxford decidieron continuar el trabajo de Fleming. Curiosamente ambos eran emigrantes: un médico australiano, Howard W. Florey, y un bioquímico judío alemán de origen ruso, Ernst B. Chain. Chain se propuso poner a punto la técnica de extracción y purificación de la penicilina, algo que no fue nada fácil. El hongo había que cultivarlo en medios líquidos, su crecimiento era muy sensible a pequeños cambios de acidez y temperatura y para obtener una pizca de penicilina había que cultivar cientos de litros de Penicillium. En mayo de 1940, Florey y Chain comprobaron que muy bajas concentraciones de penicilina eran suficiente para matar las bacterias y que, por el contrario, la penicilina a altas concentraciones no era tóxica para los ratones. Durante sus experimentos comprobaron que algunas bacterias contaminantes producían una enzima capaz de destruir la penicilina, la penicilinasa. Pero ese pequeño detalle, que tantos quebraderos de cabeza nos ha traído años después, no era lo importante en ese momento. Realizaron además los experimentos con ratoncitos que Fleming no llevó a cabo. Infectaron ratones con la bacteria patógena Streptococcus haemolyticus y demostraron que solo aquellos ratones a los que se les administró la penicilina sobrevivían: ¡la penicilina funcionaba in vivo! Ahora solo faltaba producir más penicilina y probarlo en humanos.



Pero la historia no fue fácil. Florey y Chase trabajaban en unas condiciones paupérrimas, un laboratorio diminuto y sin medios suficientes. Obtener penicilina pura era muy costoso. Comprobaron que la penicilina se excretaba en la orina, así que la purificaban de los animales que empleaban en sus experimentos y la reutilizaban (esta práctica también se empleó años después con los primeros pacientes). Necesitaban cientos de litros de Penicillium, y llegaron a emplear cajas de galletas, bandejas de tartas e incluso las bacinillas de los enfermos del hospital como recipientes para cultivar el hongo. La seda de los paracaídas viejos les servían para filtrar los medios de cultivo. Su trabajo en el laboratorio coincidió con los bombardeos de Londres en la Segunda Guerra Mundial. Desde septiembre a octubre de 1940 cayeron más de 20 millones de kilos de bombas sobre Londres. Mientras Florey y Chase descubrían los poderes de la penicilina, Hitler estuvo a punto de invadir Londres. La casa de Fleming en Londres fue destruida durante los bombardeos de marzo de 1941. No sabían que los nazis tenían el plan secreto de no destruir las grandes universidades, pero en esas condiciones y bajo esa presión llevaron a cabo uno de los descubrimientos más importantes para la humanidad.


Bombardeo de Londres el 7 de septiembre de 1940

A pesar de ello, en enero de 1941 pudieron comenzar los primeros ensayos en humanos. La primera persona en la que se ensayó la penicilina fue una mujer, Elva Akers, que con un cáncer incurable y una esperanza de vida de solo un par de meses accedió a probar la penicilina. Sabía que no le iba a curar, el objetivo era probar si la penicilina tenía efectos tóxicos en el ser humano, pero ella estaba orgullosa de ayudar en este ensayo tan importante. Desgraciadamente ese primer preparado de penicilina contenía muchas impurezas y Elva padeció una reacción muy fuerte que le causó la muerte. Para los ensayos en humanos había que mejorar la técnica de purificación del antibiótico. Poco después, se volvió a ensayar en un policía británico con una infección generalizada muy avanzada, el pobre hombre estaba todo él cubierto de pus y la posibilidad de sobrevivir era mínima. En esas condiciones, probaron varias dosis de penicilina y a las 48 horas el paciente mejoró y se recuperó. El ensayo había sido un éxito, pero las bacterias patógenas también se recuperaron y en unos días el paciente empeoró. Había que volver a administrarle penicilina, pero … ¡no había más!, se había utilizado toda la penicilina disponible en las primeras dosis, y el paciente falleció.



El hongo original de Fleming (Museo de Ciencias de Londres)

Hacía falta más penicilina, pero como hemos visto, para obtener unos pocos gramos eran necesario cientos de litros de cultivo del hongo. Una dosis de un día para una persona suponía varios meses de trabajo en el laboratorio. Pero Inglaterra estaba en guerra y todo estaba racionado: el fuel de calefacción, la gasolina, la comida (la ración era un huevo y un poco de carne por persona a la semana). En esas condiciones ninguna compañía farmacéutica británica era capaz de invertir y dedicarse a producir penicilina, solo tenían recursos para fabricar los medicamentos que necesitaba el ejército y en ese momento la penicilina no se veía como una prioridad.  Además, muchas de sus instalaciones estaban destruidas. Por eso, en julio de 1941, Florey decidió irse a EE.UU., donde ya residían sus hijos, para intentar convencer a laboratorios y empresas americanas para que fabricaran penicilina en grandes cantidades. Con la entrada de EE.UU. en la Segunda Guerra Mundial en diciembre de 1941, la penicilina pasó de ser una curiosidad científica a una necesidad médica y una prioridad nacional, y en 1942 se comenzó su producción a gran escala. Se invirtió mucho tiempo en buscar nuevas cepas de Penicillium capaces de producir más cantidad de antibiótico y curiosamente la que mejor funcionó fue un hongo aislado de un melón putrefacto para tirar a la basura que obtuvieron en el mercado local de al lado del laboratorio donde trabajaban. Se confirmó que la penicilina no era tóxica y que era cientos de veces más activa y potente que las sulfonamidas. En 1943, los resultados eran tan prometedores que la producción de penicilina fue la segunda prioridad militar del gobierno de los EE.UU., la primera era la bomba atómica. En un par de años se mejoró la producción y purificación de la penicilina y el precio de una dosis pasó de 200 dólares en 1943 a 6 dólares en 1945. Durante la Primera Guerra Mundial, millones de soldados murieron por culpa de heridas infectadas, pero la penicilina evitó millones de muertes por el mismo motivo durante la Segunda Guerra. En 1945 concedieron el premio Nobel de Medicina a Fleming por el descubrimiento de la penicilina, y a Florey y Chase por su desarrollo.

Y Fleming vino a España


 El Dr Fleming en 1948 en Córdoba (Diario de Córdoba)

Veinte años después de su descubrimiento, el 26 de mayo de 1948, Fleming y su esposa Sarah llegaron al aeropuerto de Barcelona invitados por el director del Hospital Municipal de Infecciosos de Barcelona, Luis Trías de Bes. Durante su estancia en España tuvo una larga lista de visitas culturales de toda índole, científicas, artísticas (asistió a partidos de fútbol y corridas de toros), académicas y, por supuesto, gastronómicas. Visitó Sevilla, Córdoba, Jerez de la Frontera, Toledo y Madrid, donde fue nombrado Doctor Honoris Causa en Ciencias Naturales por la Universidad de Madrid, visitó el Consejo Superior de Investigaciones Científicas y pronunció una conferencia sobre “Cómo debe emplearse la penicilina”. El 14 de junio marchó hacia Londres desde el aeropuerto de Barajas, después de veinte días de estancia en España. En uno de sus discursos en España, el que pronunció en el Ayuntamiento de Sevilla dijo: “Estoy acostumbrado a recepciones por doctores y autoridades oficiales, pero hasta que vine a España nunca había recibido los aplausos de la multitud como si fuera un conquistador con éxito...”.



Barrica de vino de una bodega de Jerez de la Frontera firmada por Fleming

Durante la entrega del premio Nobel, Fleming vaticinó: “el uso impropio de la penicilina hará que ésta llegue a ser inefectiva”. Proféticas palabras: la guerra entre los antibióticos y las bacterias solo acababa de empezar. Pero esto es otra historia, la pandemia del siglo XXI.

AQUÍ tienes acceso a imágenes del NODO del 14 de junio de 1948 de la visita de Fleming a España (min 5:34, desgraciadamente sin audio).

Si te ha interesado esta historia, puedes seguir leyéndola en "Microbiota: los microbios de tu organismo". En la segunda parte de libro hablo de antibióticos y superbacterias.

Referencias: 
The mould in Dr Florey´s coat
Sir Alexander Fleming

NOTA: me ha faltado mencionar a una figura esencial en este historia de la penicilina, Dorothy Crowfoot Hodking, una química que se dedicó a la cristalografía y que en 1945 fue capaz de descubrir la estructura química de la penicilina, lo que permitió su síntesis y derivados. Recibió el premio Nobel de Química en 1964. Para saber más sobre la figura de esta extraordinaria mujer, pincha AQUI

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