lunes, 7 de enero de 2019

Hacia una vacuna universal contra la gripe


El desarrollo de una vacuna universal contra la gripe es una prioridad

Cada año cuando comienza la temporada de gripe nos insisten en vacunarnos otra vez contra el virus. Cada año la misma historia, una vacuna nueva. Pero, ¿por qué tenemos que revacunarnos anualmente? ¿por qué no hay una vacuna contra la gripe que sirva para todos los años? Seguro que es un truco de las grandes compañías farmacéuticas para vendernos vacunas cada año y sacarnos así más dinero.

Pues va a ser que no. La razón por la que necesitamos una vacuna nueva cada temporada es porque cada año circulan nuevos virus de la gripe diferentes de la temporada anterior, y una vacuna que protege contra las cepas del virus de la pasada temporada no confiere protección contra los virus  que circulan en la actualidad. Y esto es así porque la vacuna induce la producción de anticuerpos que reconocen la parte variable del virus.

Desde hace décadas los científicos están trabajando en desarrollar una vacuna universal contra la gripe, que proteja contra los virus durante al menos varios años. Pero desarrollar una nueva vacuna lleva muchos años de trabajo. Actualmente existen varios candidatos de vacunas universales contra la gripe que ya están en distintas fases de ensayos clínicos. Se emplean distintas estrategias para generar inmunidad frente a partes menos variables, más conservadas entre las distintas cepas del virus. Veamos algunas de ellas.


 Virus de la gripe. Imagen microscopía electrónica (Fuente)

El virus de la gripe tiene dos glicoproteínas en su superficie: la hemaglutinina (HA), que ayuda al virus a entrar dentro de la célula; y la neuraminidasa (NA), que ayuda al virus a salir de la célula y extenderse de una célula a otra. La hemaglutinina tiene forma de “chupa chups”: una cabeza muy variable y un tallo o palito muy conservado entre las distintas cepas. La mayoría de las vacunas se desarrollan para bloquear la HA.

Las vacunas actuales inducen anticuerpos frente a la parte variable de la HA, pero algunos prototipos de vacunas universales se dirigen hacia el palito del “chupa chups”, la parte más conservada y común a la mayoría de los virus. Es el caso de la vacuna con proteínas quiméricas de la HA, que desarrolla GlaxoSmithKline. Esta vacuna está compuesta por una cabeza que proviene de un virus aviar exótico, y el palito común que proviene de un virus de la gripe A humana del tipo H1 o H3. Cuando inmunizan animales con esta vacuna se producen más anticuerpos frente al tallo común que frente a la cabeza variable.



Para saber más sobre la HA y la NA el virus de la gripe puedes leer este artículo.


Estas vacunas con HA quiméricas se suelen administrar en inmunizaciones secuenciales: primero se inmuniza con vacunas vivas atenuadas y después con vacunas inactivas. Por una parte las vacunas vivas se administran intranasalmente, lo que estimula sobre todo la inmunidad mucosal (anticuerpos y células T). Luego, la vacuna inactiva, vía intramuscular, proporciona una respuesta inmune de anticuerpos más fuerte. Se ha comprobado que estas vacunaciones secuenciales en varias dosis, aunque sean más costosas en tiempo y dinero, proporcionan una mayor protección frente a las zonas comunes del virus.

Otra estrategia distinta son las vacunas dirigidas hacia las zonas más conservadas de la cabeza de la HA, que bloquean las primera etapas de la entrada del virus. Una de estas es la vacuna M-001 de BiondVax, probablemente la que está más avanzada en los ensayos clínicos (fase III). Esta vacuna no contienen virus, ni vivos ni muertos, es una vacuna compuesta por nueve pequeños péptidos de epitopos (las partes de un antígeno que son reconocidas de forma concreta y específica por el sistema inmune) muy conservados comunes a 40.000 virus de la gripe. Estos epitopos son de diferentes proteínas derivadas de cepas de virus de tipo A y B: la proteína M1, una proteína de la matriz; la NP, una núcleoproteina que rodea o reboza al RNA viral; y una parte conservada de la hemaglutinina HA. De momento se ha comprobado que esta nueva vacuna tiene un efecto sinérgico cuando se administra con la vacuna estándar, proporcionando una inmunidad mucho más amplia. Se han realizado ya seis ensayos clínicos con un total de 689 participantes, demostrado que la vacuna es bien tolerada y genera una buena y amplia respuesta inmune. Ahora se va evaluar cómo protege contra una infección con virus de la gripe. Los resultados se tendrán a finales de 2020. Se trata de vacunar a un grupo con dos dosis de M-001 y a otro control con placebo y comprobar el número de casos o de gripe con cada grupo, durante dos temporadas. De momento, no se sabe si la vacuna será efectiva contra cualquier tipo de virus de la gripe.


 Estructura del virus influenza.

Otra estrategia dirigida contra la cabeza de la HA consiste en la generación de antígenos reactivos de amplio espectro optimizados mediante computación, COBRA en inglés (el candidato de Sanofi-Pasteur). Se trata de una técnica de vacunología reversa, esto es, generar secuencias consenso de la proteína HA mediante comparación y análisis bioinformáticos de forma que se genera una proteína que incluya los cambios que ha sufrido la HA del virus durante los últimos años. Las vacunas basadas en estas proteínas protegerían, en teoría , frente a las cepas circulantes en el pasado, en el presente y en el futuro. Así, ya se han obtenido candidatos COBRA basados en virus H1N1 capaces de neutralizar hasta 17 cepas distintas de virus H1N1. También se están ensayando distintas combinaciones o cócteles de HA COBRA que representan distintos subtipos de los  virus de la gripe, o partículas semejantes a virus (VLP, virus like particules) que expresan en su superficie distintos tipos de HA COBRA.

Además de distintas formulaciones de virus, existe otras estrategias que se basan en el papel de los adyuvantes. Los adyuvantes son sustancias incorporadas al antígeno o inyectadas simultáneamente con él, que hacen más efectiva la respuesta inmune. Los adyuvantes aumentan la inmunogenicidad de los antígenos y así se puede reducir la cantidad de antígeno y el número de inmunizaciones necesarias. De esta forma aumenta la eficacia de las vacunas. Los adyuvantes actúan aumentando la disponibilidad del antígeno en las células presentadoras de antígeno, o activando directamente los receptores celulares de las células del sistema inmune e induciendo la liberación de citoquinas. Según esto, algunos investigadores proponen mejorar los adyuvantes para transformar una vacuna de la gripe estacional en una vacuna universal, al menos en teoría. Por ejemplo, se ha desarrollado un nuevo adyuvante, el TRAC-478 capaz de estimular varios receptores celulares de las células presentadoras de antígenos:  el receptor TLR4 que reconoce infecciones bacterianas y el TLR7/8 que reconocen infecciones virales. De esta forma, este adyuvante proporciona una respuesta inmune mucho más potente y duradera. Una vacuna con este ayudante puede dar resultados mucho mejores, incluso contra virus no incluidos en la vacuna, universales.

Como veis, existen varias estrategias en curso. Aunque los ensayos requieren muchos años de investigación, es muy probable que dentro de poco tengamos disponibles nuevas vacunas contra la gripe más eficaces, que protejan frente a todos los grupos de virus A y B, durante más de una temporada y para todos los grupos de edad. Llegará, pero de momento hay que recordar que las vacunas actuales son la mejor forma de prevenir la gripe y evitar las complicaciones, a veces mortales, contra este virus.

Para más información:

Towards a universal influenza vaccine: different approaches for one goalSautto, G.A., y col. Virol J. 2018. 15(1):17.

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