jueves, 1 de agosto de 2019

¿Hay bacterias en la placenta humana? ¿Existe una microbiota fetal?


No hay nada como una madre

Sabemos que desde el mismo momento del nacimiento, comenzamos a reunir a nuestros propios microbios, que serán distintos de los de otras personas. Formarán nuestra microbiota, ese conjunto de bacterias, virus, hongos y levaduras que conviven en nuestro organismo, en nuestra piel, boca, intestinos, vagina, … Pero, ¿de dónde viene, cómo los adquirimos?

El primer contacto con los microbios lo heredamos de nuestra propia madre. Durante más de un siglo, la idea de que el útero materno era una especie de santuario estéril en el que se desarrollaba el feto y que el recién nacido adquiría sus microbios durante el momento y después del parto ha sido aceptado como un dogma. Según esto, los bebés nacen estériles y adquieren sus microbios de forma vertical (directamente de la madre conforme pasan por el canal del parto) y horizontalmente (de otros humanos y del ambiente después de nacer).


Fue ya en 1885 cuando Theodor Escherich describió que el meconio (las primeras heces del bebé nada más nacer) estaba libre de bacterias viables, lo que sugería que el feto humano se desarrolla dentro de un ambiente estéril. La presencia de bacterias en la placenta o en el líquido amniótico se consideraba una infección o una contaminación originada durante la expulsión. La placenta es una barrera protectora del feto contra los microbios patógenos que pudiera haber en la sangre de la madre. De hecho, la placenta tiene una seria de características anatómicas, fisiológicas e inmunológicas que evitan la contaminación bacteriana, que previenen y combaten la amenaza microbiana y que solo puede ser atravesada por algunos patógenos especializados en ello. El hecho que desde hace años se haya podido obtener en el laboratorio animales libres de microbios desde su nacimiento en ambientes estériles (no solo ratones y ratas sino también cobayas, conejos, perros, gatos, cerdos, cabras, ovejas, marmotas y chimpancés) es una evidencia de que en los mamíferos no ocurre una transferencia de microbios desde el útero materno.

¿Y en humanos, se han conseguido humanos libres de microbios desde su nacimiento? Pues sí. La verdad es que obviamente son casos muy raros, pero en 1969 se describió el primer caso de un bebé con una enfermedad inmunológica grave que nació por cesárea en una cámara de aislamiento y se mantuvo durante seis días en aislamiento estéril completo. Durante ese tiempo, se demostró la ausencia de bacterias en el bebé por test microbiológicos clásicos.

La microbiota fetal

A pesar de todos estos hechos, en los últimos años algunos estudios empleando técnicas moleculares de amplificación y secuenciación de genes sugieren que existen comunidades bacterianas en la placenta, el líquido amniótico, el cordón umbilical y el meconio en embarazos sanos sin signos de infección o inflamación. Estos descubrimientos han hecho que algunos hayan cambiado del paradigma del útero estéril al de la colonización dentro del útero, una hipótesis que cambia radicalmente nuestra idea de cómo adquirimos nuestros primeros microbios. Según esta hipótesis el útero contiene su propia microbiota que contribuye a la colonización del feto. Existe por tanto lo que podríamos denominar un “microbioma fetal” en el útero. Con estás técnicas se ha encontrado ADN microbiano en la placenta, el líquido amniótico, el meconio y el calostro (la primera leche que produce la madre después del parto). Algunos autores han propuesto incluso varias rutas por las que las bacterias de la madre se pueden mover hasta la placenta y colonizar el feto en el útero, desde el tracto genital, a través de la sangre de la madre o dentro de células inmunes desde el intestino o la boca. Por tanto, según esta hipótesis no nacemos estériles, sin microbios, sino que ya desde que estábamos en el útero materno teníamos microbios que, lógicamente, los heredamos de nuestra madre.

No, no hay bacterias en la placenta

Como era de esperar, esta hipótesis de la microbiota fetal o de la colonización del feto con bacterias de la placenta antes de nacer, ha generado mucha controversia. Hay varios trabajos que sugieren que la presencia de ADN microbiano en ese tipo de muestras se debe a contaminaciones y que lo que realmente están detectando son productos bacterianos en vez de bacterias vivas y viables. Se ha sugerido que incluso los reactivos y los kits comerciales que se emplean en técnicas de biología molecular para extraer o secuenciar el ADN pueden estar ya contaminados con ADN microbiano, muy difícil de evitar. Esto es lo que algunos han denominado con cierto cachondeo el “kit-oma”, el conjunto de ADN microbiano contaminante de los reactivos de un kit comercial. Esto puede generar resultados erróneos cuando trabajamos con muestras en las que la cantidad de ADN sea muy pequeña, como por ejemplo la placenta. Por eso, en este tipo de experimentos son esenciales los controles para asegurar que los resultados obtenidos no están influidos por la presencia de ese ADN contaminante.

Se acaba de publicar en la revista Nature (1) el mayor estudio hasta la fecha sobre este tema, en el que han analizado muestras de placentas de 537 mujeres. Su objetivo era determinar si los casos de preeclampsia, partos espontáneos o prematuros  tienen alguna relación con la presencia de ADN bacteriano en la placenta y comprobar si hay evidencia para apoyar la hipótesis de la existencia de una microbiota placentaria.

Para ello, han empleado varias técnicas de extracción del ADN y de secuenciación masiva y han incluido controles negativos en todos sus análisis. Sus resultados son claros: la placenta no contienen microbios, en un embarazo sano, y las contaminaciones son la causa de la presencia de alguna bacteria detectable en algún caso aislado.

En el trabajo se muestra cómo de difícil es evitar las contaminación con ADN microbiano, cuando trabajas con técnicas muy sensibles para detectar concentraciones muy bajas de bacterias. Por ejemplo, la secuenciación detectó dos patógenos Vibrio cholerae y Streptococcus pneumoniae, pero esas señales fueron debidas a la contaminación del aparato que se había empleado previamente para secuenciar estos microorganismos.  Se trataba, por tanto, de una contaminación cruzada en la máquina de secuenciación y no de bacterias presentes en las muestras de placenta. Además, confirmaron la existencia de “microbiota” en los kits comerciales para la extracción del ADN. Estas pequeñas cantidades de ADN contaminante en los equipos y en los reactivos son lo que genera estos resultados falsos positivos.


Origen del ADN bacteriano detectado en muestras de placenta humana. Fuente: ref. 1.

Los autores han identificado cuatro patrones de contaminación que pueden explicar la presencia bacterias o de ADN en la placenta:

- contaminación durante el parto (como por ejemplo, Lactobacillus),
- en el momento de la obtención de la muestra (Deinococcus geothermalis),
- durante el procesamiento de la muestra y la extracción del ADN (Burkholderia silvatlantica, Thiohalocapsa halophila), o
- en los reactivos y equipos de amplificación y secuenciación del ADN (Vibrio cholerae, Streptococcus pneumoniae).

Sin embargo, gracias a todos los controles que incluyeron en sus experimentos, los autores sí que fueron capaces de detectar de forma convincente un solo tipo de bacteria en algunas de las muestras (cerca del 5%): Streptococcus agalactiae. Esta bacteria puede ser parte de la microbiota normal de una persona sana, y puede colonizar a las embarazadas. Aunque normalmente no ocasiona síntomas ni problemas a la mujer sana durante el embarazo, en algunos casos puede llegar a provocar una enfermedad grave a la madre y transmitirse al bebé durante la gestación, causando neumonía, septicemia y meningitis. Según los autores, la detección en algunos pocos casos de esta bacteria en la placenta es compatible con su afirmación de que la placenta es un territorio “microbe-free en embarazos sanos. La placenta, por tanto, no es un reservorio o almacén de microbios, no existe una microbiota residente de la placenta.

Referencia:
(1) Human placenta has no microbiome but can contain potential pathogens. De Goffau, M. C. y col. 2019. Nature. doi: 10.1038/s41586-019-1451-5

Para saber mas:
No bacteria found in healthy placentas. Segata, N. 2019. Nature. doi: 10.1038/d41586-019-02262-8
De-discovery of the placenta microbiome. Frederic D. Bushman, F. D. 2019. AJOG, 220(3):213–214.

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