miércoles, 23 de octubre de 2019

Resistencia a los antibióticos: lo que podemos aprender de las hormigas


Resistencia a los antibióticos: lo que podemos aprender de las hormigas

En la naturaleza existen muchos ejemplos de co-evolución realmente fascinantes. Uno de ellos es el del grupo de hormigas cortadoras de hojas Attini (Atta spp. y Acromyrmex spp.), que cultivan hongos (Leucoagaricus spp.) en sus hormigueros en una simbiosis mutualista (una relación en la que ambos se benefician).

Estas hormigas recolectan grandes cantidades de hojas que transportan al hormiguero. Las hormigas obreras se alimentan de la savia que toman directamente al cortar la hoja, y el resto de las hojas sirve para alimentar el hongo. El hongo necesita del microclima del hormiguero y de la nutrición que le proporcionan las hormigas. De hecho, algunos de estos hongos no son capaces de crecer fuera del hormiguero. ¿Y qué hace el hongo? Es utilizado para alimentar a las larvas de las hormigas. De esta forma, los dos ganan: las hormigas “cuidan” del hongo y este sirve de alimento a las larvas.


Las hormigas cultivan su propio hongo desde hace más de 60 millones de años

Pero en esa historia de “amor” entre las hormigas y el hongo hay un tercero: otro hongo “celoso” (Escovopsis spp.) que puede invadir el hormiguero y acabar con el hongo que cultivaban las hormigas. Como las hormigas dependen del hongo que cultivan, este otro parásito es capaz de acabar con todo el hormiguero.

Y no acaba aquí la historia. Las hormigas han aprendido a defenderse y han desarrollado (co-evolución) una estrategia para proteger a su cultivo de hongos. Estas hormigas albergan en su cutícula, en unas glándulas exocrinas, un conjunto de bacterias que producen sustancias antimicrobianas específicas capaces de acabar con el hongo invasor. Estas bacterias (de los géneros Pseudonocardia spp. y Streptomyces spp.) producen un grupo variado de compuestos denominados candicidina y antmycina que inhiben al hongo parásito.

Un auténtico juego de tronos entre hormigas, hongos y bacterias

En esta vodevil trágico-cómico, por tanto, tenemos cuatro actores: las hormigas que cultivan el hongo en su hormiguero, el hongo que sirve de alimento para las larvas de las hormigas, el otro hongo parásito que quiere acabar con el hormiguero, y las bacterias que están en la superficie de las hormigas para acabar con el hongo malo.  Y, ¿quién gana? Pues todos co-evolucionan a la vez.


 (Fuente: ref. 1)

El hongo parásito a su vez contraataca haciéndose resistente a los antimicrobianos producidos por las bacterias de la hormiga o sintetizando antibióticos que las inhiben. Esto acaba causando una presión selectiva sobre estas bacterias que a su vez evolucionan para sintetizar nuevos compuestos contra el hongo.

Se ha comprobado que estas bacterias tienen un conjunto de unos 14 genes que sintetizan la región central o nuclear de los antimicrobianos antmycina y candicidina. Ese grupo de genes está rodeado de elementos genéticos móviles (tipo transposasas, integrasas, endonucleasas) que además de facilitar su transferencia horizontal, intervienen en fenómenos de recombinación y variabilidad genética. Esto lo que acaba generando es una constante variación en la composición química, en la estructura, de los antimicrobiano. Es decir, la presión selectiva que ejerce el hongo malo sobre las bacterias, hace que estas estén continuamente evolucionando y variando la estructura de sus antimicrobianos, para acabar venciendo al hongo parásito. Este mecanismos es lo que se denomina la dinámica de la Reina Roja (recuerda la historia de “Alicia en el país de las maravillas”): siempre corriendo cada vez más deprisa para permanecer en el mismo sitio; o en clave biológica, una evolución continua de nuevas mezclas de nuevos antimicrobianos para prevenir que el hongo parásito se haga resistente y gane.

¿Y qué podemos aprender de este modelo de las hormigas?

Nuestra estrategia para contrarrestar el grave problema de la resistencia a los antibióticos consiste en emplear un antibiótico hasta que surgen las bacterias resistentes a él, para luego sustituirlo por otro de composición totalmente diferente. Los humanos usamos antimicrobianos distintos, vamos cambiando de antibiótico conforme aparecen las resistencias.

Por el contrario, la estrategia de las hormigas es diferente: se dedican a sintetizar de forma continua una variedad, mezcla o cóctel de antimicrobianos con pequeñas diferencias y con una estructura común muy parecida. Esta forma de actuar, combinar al mismo tiempo muchas variantes estructurales de antibióticos, la llevan empleando las hormigas desde hace unos 60 millones de años, les funciona. ¿Por qué no hacemos nosotros lo mismo?

Referencia:

(1) Resisting Antimicrobial Resistance: Lessons from Fungus Farming AntsPathak A, y col. Trends Ecol Evol. 2019. pii: S0169-5347(19)30256-3.

jueves, 3 de octubre de 2019

Manipular la microbiota (III): y ahora, ¡el trasplante vaginal!


De momento no se ha ensayado, pero ya se está consensuando cómo seleccionar donantes

Cada vez hay más evidencias del papel que juega nuestra microbiota en la salud.  El éxito del trasplante fecal para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile (*), ha suscitado el uso potencial de otros tipos de trasplantes como terapia contra una gran variedad de enfermedades relacionadas con una alteración de la microbiota. Una de las últimas propuestas es el trasplante de microbiota vaginal.

La composición de la microbiota vaginal tiene un gran impacto en la salud sexual y reproductiva. La microbiota vaginal “óptima” es mucho más simple que la microbiota de otras partes del cuerpo: está dominada principalmente por algunas especies de un único genero, Lactobacillus. En este caso, a diferencia de en otras partes del cuerpo, un aumento de la diversidad microbiana, con la disminución de lactobacilos, se considera una vaginosis bacteriana, que está asociada a un aumento del riesgo de padecer enfermedades de transmisión sexual, infecciones urinarias y de tener partos prematuros.


Los estudio sobre la microbiota vaginal son escasos, y en el momento actual no sabemos si el trasplante de microbiota vaginal podría servir para restaurar la microbiota original, en los casos de vaginosis bacteriana. De hecho hasta donde yo se, el trasplante de microbiota vaginal todavía no se ha realizado en ningún hospital.

Uno de los grandes problemas de esta técnica podría ser que con la buena intención de reponer la microbiota vaginal, al mismo tiempo, se transmitan patógenos que causen otras enfermedades. Por eso, antes de ensayar este tipo de estrategias en un entorno clínico es necesario consensuar protocolos y determinar qué criterios hay que seguir para seleccionar aquellos donantes de microbiota vaginal que supongan un riesgo mínimo de transmitir patógenos. 

Este ha sido el objetivo de un artículo publicado recientemente en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. En este trabajo han seleccionado un grupo de 20 mujeres sanas con edades entre 23 y 35 años, sin síntomas vaginales aparentes.  A todas ellas les hicieron un exhaustivo cuestionario sobre su historia y comportamiento sexual, infecciones de transmisión sexual que había padecido con anterioridad, síntomas vaginales y tipos de productos vaginales y anticonceptivos empleados. Además estudiaron su historial médico e incluso sus viajes al extranjero (por posibles exposiciones accidentales al Zika o al Ébola, por ejemplo). Se les realizaron todo tipo de análisis microbiológicos, moleculares y serológicas para detectar la presencia o el contacto con la mayoría de los patógenos de transmisión sexual: herpes, hepatitis A, B y C, Toxoplasma gondii, virus Epstein-Barr, rubeola, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, virus del papiloma humano, VIH (tipo 1 y 2), citomegalovirus, Treponema pallidum, entre otros. Además, les tomaron muestras para caracterizar la microbiota vaginal y las propiedades fisicoquímicas de la secreciones vaginales de todas ellas.

Respecto a la microbiota normal presente en las muestras, en la inmensa mayoría (19 de 20) la microbiota vaginal estaba constituida casi exclusivamente por Lactobacillus: L. crispatus, L. iners o una mezcla de ambos, y algunos otros. Además las propiedades fisicoquímicas de los fluidos vaginales se correlacionaron con la presencia de estos Lactobacillus: se sabe que el ácido láctico que producen estas bacterias mantienen un pH bajo (ácido) en la vagina, lo que tiene un poder protector frente a infecciones por otros microorganismos. Comprobaron que las muestras en las que dominaba el Lactobacillus crispatus, había una mayor concertación de ácido láctico y un menor pH, lo cual podría ser beneficioso.


Abundancia relativa de bacterias en las 20 muestras analizadas mediante secuenciación del 16S rDNA (Fuente).

Con todos los datos, los autores marcaron una serie de criterios de selección muy restrictivos. De las 20 participantes solo fueron seleccionadas 7 (un 35%) como posibles donantes de microbiota vaginal en un futuro ensayo de trasplante. Sin embargo, los mismos autores anticipan que probablemente el % de seleccionadas debería ser menor, ya que en este caso se partió de 20 mujeres preseleccionadas.

Entre los criterios para excluir a una potencial donante estaban la presencia de patógenos o de infecciones previas (algunas mujeres fueron excluidas porque se detectaron infecciones asintomáticas, es decir presencia del patógeno pero sin síntomas aparentes, y por tanto ni ellas sabían que eran portadoras del patógeno),  y la presencia de otras bacterias que no se consideran microbiota vaginal “normal”. Los mismos autores son conscientes de las limitaciones de este trabajo: un estudio piloto, con un grupo homogéneo de unos pocos participantes. En estudios posteriores se deberían incluir un mayor número y diversidad de mujeres, de distintas razas y orígenes geográficos, tomar muestra durante un periodo de tiempo mayor o, incluso, analizar la presencia de semen en las muestras.

A pesar de estas limitaciones, el trabajo es una primera propuesta de un diseño racional para seleccionar posibles donantes para realizar un ensayo clínico de trasplante vaginal. Quizá en el futuro veamos bancos de microbiota vaginal, de la misma manera de los ya existentes bancos de heces para el trasplante fecal. 

De todas formas, recordemos que hasta el momento actual no hay ninguna publicación científica sobre este tipo de ensayos. Lo que sí se ha estudiado es el uso de probióticos (un cultivo bacteriano concreto) para repoblar la población de Lactobacillus, pero sin mucho éxito de momento (depende mucho de la cepa concreta de bacteria que se emplea, hay problemas de colonización, etc, …). Si alguna vez se hace un trasplante de microbiota vaginal deberá realizarse en un entorno clínico, porque no deja de ser una práctica de riesgo.



Referencia: Conceptual Design of a Universal Donor Screening Approach for Vaginal Microbiota Transplant. DeLong, K., y col. Front Cell Infect Microbiol. 2019. 9:306. doi: 10.3389/fcimb.2019.00306.