lunes, 20 de enero de 2020

Microbiota/Microbioma: un poco de sana autocrítica


Todo está relacionado con la microbiota y todo influye en ella

Hace unas semanas publiqué una entrada en el blog sobre un artículo que describía el efecto que tienen las comidas de Navidad con la familia política en la composición de la microbiota intestinal. En este trabajo concluían que, aunque son necesarios más estudios aleatorios antes de reconocer a los cuñados como un potencial factor de riesgo para la salud mental (je, je), los participantes que habían visitado a sus cuñados tenían cambios significativos en la diversidad de su microbiota fecal. En concreto, el contacto con los cuñados provocaba una disminución significativa en las especies de Ruminococcus, género bacteriano que se sabe que está asociado al estrés psicológico y a la depresión.



El artículo en cuestión se había publicado en una revista “seria”, el Human Microbiome Journal, y es digno merecedor de los próximos premios Ig Nobel. Medio en serio medio en broma, es una crítica velada a muchos de los trabajos sobre microbiota.

Soy un entusiasta de la microbiota (prueba de ello es uno de mis últimos libros “Microbiota: los microbios de tu organismo”). El estudio de los microorganismos que forman un complejo ecosistema con nuestro organismo es uno de los temas más fascinantes de la microbiología y de la medicina actual. Estoy convencido que en un futuro próximo el análisis del microbioma humano se incorporará a los protocolos de medicina personalizada de precisión. Una medicina a la carta que propondrá un tratamiento personalizado teniendo en cuenta los millones de datos no solo del genoma, del metabolismo y del sistema inmune del paciente, sino también del microbioma. Se estudiará la composición de la microbiota y su función, se identificarán los microorganismos oportunistas potencialmente patógenos, sus posibles deficiencias y cómo los microbios pueden afectar al tratamiento. Con todos esos datos, se podrá estudiar la susceptibilidad genética a padecer una enfermedad, se podrá predecir la respuesta a un tratamiento y posibles reacciones adversas, incluso recomendar un cóctel de microbios concreto, una nutrición o probióticos personalizados o un autotransplante de microbiota intestinal, por ejemplo.


Pero para ello, necesitamos conocer mejor la composición e interacciones de nuestra microbiota, descubrir los mecanismo bioquímicos y moleculares que relacionan la microbiota con la enfermedad, y desarrollar tratamientos personalizados de modulación o modificación de la microbiota. El objetivo en el futuro es desarrollar medidas preventivas, diagnosticas y terapéuticas personalizadas basadas en nuestra microbiota.

En los últimos diez años el crecimiento de las publicaciones relacionadas con este tema se han multiplicado exponencialmente: si en el año 2006 no llegaban a cien, hoy son varios miles de artículos cada año. Por supuesto, esto no quiere decir que todas esas publicaciones sean de calidad, pero es una demostración de que el estudio de la microbiota es un tema candente, de rabiosa actualidad y de gran interés para la comunidad científica. Da la impresión de que todo está relacionado con la microbiota: nutrición, metabolismo, obesidad, diabetes, reacciones alérgicas, enfermedades autoinmunes, inflamación, enfermedades cutáneas, estrés, depresión, Parkinson, Alzheimer, autismo, cáncer, … Y de que todo influye en nuestra microbiota: edad, dieta, sexo, genética, estado de salud, geografía, clima, ejercicio, compañía, medicamentos, hábitos, …

Entender cómo el complejo mundo microbiano que nos habita influye en muchas enfermedades nos puede ayudar a la prevención, diagnóstico, tratamiento en incluso curación de muchas de ellas. Pero este entusiasmo de la comunidad científica va acompañado de un cierto sensacionalismo en los medios. Los estudios sobre la microbiota han sido protagonistas de la portada de numerosas publicaciones –incluso revistas “del corazón”- programas de radio y de televisión. Dejarnos llevar por la frivolidad es muy peligroso, porque puede dar la falsa idea de que con el trasplante fecal, por ejemplo, podemos ya curar un sinfín de enfermedades y dolencias. Además, el exceso de entusiasmo y la exageración de los resultados es abonar el campo para que los charlatanes, homeópatas, curanderos y pseudocientíficos proliferen y hagan su negocio. Por eso es bueno un poco de sana autocrítica que nos ayude a interpretar las investigaciones sobre nuestros colonos microscópicos.


Empresas que analizan tu microbiota

Hace unos meses me consultó vía correo electrónico una madre con el caso de su hijo, un niño de 3 años y medio, con problemas de salud desde que nació. Desesperados sin saber qué más hacer para curar a su hijo, encargaron un análisis de microbiota a una empresa de Málaga que se dedica a ello. Tuvieron que enviar dos muestras de heces del niño. El análisis costaba 600 euros. Al cabo de un tiempo recibieron un detallado informe de 10 folios con el “Estudio metagenómico clínico de microbiota intestinal”. En el informe se concluía, entre otros datos, que el paciente sufría una clara disbiosis intestinal, con un número elevado de especies bacterianas, alta proporción de Bacteroidetes y baja de Firmicutes, y un bajo porcentaje de microbiota productora de butirato, inmunomoduladora y proteolítica.


Muy bien, ¿y ahora qué? ¿es suficiente un par de muestras de una persona en un momento concreto para definir la microbiota? ¿frente a qué valores de referencia se compara? ¿cuáles son los valores “normales” de microbiota de un niño de 3 años y medio? ¿son estables en el tiempo esos datos de microbiota intestinal? ¿cómo corregimos esa disbiosis intestinal? ¿con probióticos, cuyo prospecto dice “producto que no tienen intención de diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad? ¿qué solución le damos?

Problemas concretos en los estudios sobre microbiota

Muchos de los estudios científicos en los que describen los microbios que están en nuestro cuerpo se basan en los datos que se obtienen de secuenciar todo el ADN presente en la muestra. La identificación de una especie microbiana concreta se hace por comparación de secuencias con las bases de datos. De forma arbitraria se suele asignar a una misma especie si las secuencias se parecen en un 97 %. Pero esta asignación es meramente arbitraria. De hecho, el mismo concepto de «especie bacteriana» es un tema discutido entre los microbiólogos: dentro de una misma especie pueden existir cepas distintas con grandes diferencias genéticas y metabólicas. Estas diferencias son incluyo mucho mayores en el caso de los virus. Por eso, al analizar la diversidad en una comunidad microbiana tan compleja como nuestro propio cuerpo se suele emplear el término de unidad taxonómica operacional —OTU, del inglés operational taxonomic unit—. Aunque esto permite analizar una comunidad compuesta por microorganismos incluso no cultivables, dificulta la comparación de estudios distintos.

Los genomas están plagados de genes o proteínas hipotéticas para las que no hay datos, no hay anotaciones en las bases de datos y no se sabe su función. En algunos genomas microbianos, hasta el 30 % de sus genes son hipotéticos, no sabemos nada de ellos: es como la materia oscura del mundo microbiano. Nos podemos estar perdiendo casi un tercio de la película completa, por eso la interpretación de los resultados a veces es muy complicada. Sobre todo en los análisis funcionales del microbioma, en los que estudiamos los genes y sus productos para inducir la función concreta de esa comunidad microbiana. La inmensa diversidad y el potencial bioquímico de la microbiota todavía espera ser descubierto.

Los análisis bioinformáticos y computacionales, que requieren desarrollar complejos modelos matemáticos y estadísticos y nuevos algoritmos para integrar e interpretar la multitud de datos que se generan, siguen siendo un cuello de botella en este tipo de estudios.

Otro problema importante es el de la contaminación ambiental. Se ha demostrado que incluso los reactivos y los kits comerciales que se emplean en técnicas de biología molecular pueden estar contaminados con ADN microbiano, muy difícil de evitar, lo que algunos han denominado con cierto cachondeo el «kitome», el conjunto de ADN microbiano contaminante de los reactivos de un kit comercial. Esto puede generar resultados erróneos cuando trabajamos con muestras en las que la cantidad de ADN sea muy pequeña, por ejemplo. En las publicaciones científicas habría que exigir la explicación de qué controles se han realizado para asegurar que los resultados obtenidos no están influidos por la presencia de ese ADN contaminante.


La microbiota es el conjunto de microorganismos, no solo bacterias, también de las arqueas, los hongos, las levaduras, los virus e incluso los protistas. Y de eso todavía sabemos muy poco, y menos sobre las interacciones entre ellos. Nuestros microbios y nuestro cuerpo forman un ecosistema supercomplejo y de muchos de sus componentes sencillamente no tenemos datos todavía.

Otra crítica que podemos hacer a estos estudios es la falta de un control perfecto, lo que se suele llamar el «gold standard». Es decir, todavía no hay un consenso sobre cuál es la microbiota control ideal y su función en una persona sana normal con la que podamos comparar los resultados de los casos patológicos: ¿cuál es la microbiota “normal” de un niño de 3 años y medio?  Cuando diseñas un experimento sobre el microbioma humano debes tener en cuenta que en el control sano no solo influye si se han tomado antibióticos o no en los últimos meses, la dieta, la edad o el sexo, sino también la familia, e incluso las mascotas con las que conviva esa persona.

Tampoco existen todavía protocolos unificados que faciliten la comparación de resultados de distintos grupos de investigación: desde cómo se toman las muestras y cómo se almacenan hasta qué programa bioinformático se emplea para analizar los resultados. Algunos trabajos publicados son criticables por falta de controles o porque el tamaño de la muestra es pequeño y por tanto son cuestionables desde el punto de vista estadístico.

A nuestras bacterias les influyen una multitud de factores: el estrés que sufrimos, nuestro sexo, nuestra genética, nuestra edad, con quién vivimos, lo que comemos, el ambiente en el que nos movemos. El número de variables es enorme. Pequeñas diferencias influyen mucho. Por eso, interpretar los cambios en la microbiota es complejo: ¿son una consecuencia de la enfermedad o un resultado del estado patológico?, ¿una causa o un efecto? La eterna duda: correlación no es causalidad, que haya cambios en la microbiota que se correlacionen con una determina enfermedad no significa que sean su causa. Por eso, es imprescindible diseñar bien los experimentos, consensuar protocolos de trabajo comunes para poder comparar los resultados de distintos grupos de investigación y, sobre todo, repetir y repetir los experimentos.

A pesar de todo esto, sigo manteniendo que el estudio de la microbiota humana y su relación con la salud son un cambio de paradigma de la medicina personalizada.

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