lunes, 31 de agosto de 2020

Campamentos de verano durante la COVID-19

Diez medidas para minimizar las posibilidades de contagio

Durante este mes de agosto, en el Museo de Ciencias Universidad de Navarra hemos organizado unos campamentos de verano para niños y niñas de 5 a 12 años. Las actividades se han realizado cada mañana de 9:00 a 13:00 de lunes a viernes. El número de asistentes fue de 25-30 por semana.

 

La COVID-19 ha supuesto un nuevo reto para organizar esta actividad en condiciones seguras para todos los participantes. El riesgo cero no existe, pero el objetivo ha sido minimizar al máximo las posibilidades de contagio. Se sabe que hay condiciones que pueden favorecerlo y que, en general, lo peor son sitios cerrados, mal ventilados, con mucha gente, muy junta, durante mucho tiempo, gritando o cantando, sin mascarilla y sin higiene.

 



Contábamos con dos ventajas: la actividad se realizaba durante el mes de agosto y la temática era la naturaleza. Así, se tomaron las siguientes diez medidas:

 

1. Los padres se comprometían a no enviar a sus hijos al campamento si tenían algún síntoma compatible con la COVID-19 o habían estado en contacto con alguien diagnosticado de la enfermedad.

 

2. Los monitores del campamento también se comprometían a no asistir si tenían algún síntoma o habían estado en contacto con alguien diagnosticado de la enfermedad.

 

3. Se realizó una prueba de PCR a los monitores antes de comenzar el campamento.

 

4. Se les tomaba la temperatura a cada niño, dos veces al día.

 

5. Todos los participantes debían usar la mascarilla durante toda la actividad.

 

6. Los participantes se organizaron en pequeños grupos de 6-7 niños con dos monitores por grupo.

 

7. Los grupos no se mezclaban entre ellos y no se hacían actividades con todos los participantes del campamento juntos.

 

8. Se realizaba una higiene de manos después de cada actividad y se desinfectaban los materiales de las actividades antes y después de su uso.

 

9. Se ha evitado la realización de actividades que implique compartir comidas, coger objetos con la boca o similares, y se hicieron turnos para almorzar.

 

10. Las actividades se han realizado al aire libre. Los días de lluvia, se hacían en el interior del edificio, en espacios amplios y abiertos que permitían mantener la separación entre grupos.



Con estas precauciones, no ha habido ninguna incidencia durante el mes que han durando los campamentos, en los que han participado mas de un centenar de niños y niñas.

 

Obviamente, un campamento de verano no es el colegio. Evidentemente hay muchas diferencias, pero esta experiencia puede ser útil para insistir en las medidas básicas de mascarillas, higiene, espacios abiertos, bien ventilados, y grupos pequeños y aislados. Medidas que hay que implementar, según las posibilidades, para minimizar las posibilidades de contagio.

miércoles, 26 de agosto de 2020

¿Cumple SARS-CoV-2 los postulados de Koch?

Algunos dudan de la existencia del coronavirus porque, según ellos, no cumple los postulados de Koch

 

Para muchos de nosotros, Robert Koch, junto con Louis Pasteur, son los “padres” de la Microbiología. Koch fue el primero que descubrió que una bacteria era el agente causante de la tuberculosis, el primero en aislar y cultivar el bacilo de la tuberculosis (su bacilo, “el bacilo de Koch”). También demostró que la bacteria Bacillus anthracis era el causante del ántrax o carbunco. La metodología que empleó para demostrar que una bacteria concreta es el agente que causa una enfermedad determinada, la concretó en sus famosos postulados de Koch:

 

1) el microorganismo tiene que estar siempre presente en los animales que sufran la enfermedad y no en individuos sanos;

 

2) el microorganismo debe ser aislado y crecer en un cultivo puro;

 

3) cuando dicho cultivo se inocula a un animal sano, debe reproducirse en él los síntomas de la enfermedad; y

 

4) el microorganismo debe aislarse nuevamente de estos animales y mostrar las mismas propiedades que el microorganismo original. 



De esta forma, aplicando estos cuatro postulados, los microbiólogos fueron capaces de demostrar el origen infeccioso de muchas enfermedades, una etapa de la historia de la ciencia (entre finales del siglo XIX y principios del XX) que se conoce como la Edad de Oro de la Microbiología. A pesar de la enorme importancia de estos postulados para el desarrollo de la microbiología y de la teoría de la infección, tienen muchas excepciones.

 

El mismo Koch ya se dio cuenta que había situaciones en las que no se cumplían sus postulados. La bacteria Vibrio cholerae, el causante del cólera y que él mismo descubrió, se podía aislar de personas enfermas y de portadores sanos sin síntomas, por lo que no cumplía el primer postulado. De hecho el mismo Koch fue el primero en incorporar el concepto de portador sano: una persona sana que no manifiesta la enfermedad pero que es portadora del microorganismo y puede contagiar a otros, lo que ahora denominados asintomático. Por otra parte, Koch no fue capaz de aislar y obtener en cultivo puro la bacteria Mycobacterium leprae, causante de la lepra, algo que todavía hoy en día sigue siendo imposible. 

 

En realidad hay muchos otros casos en los que no se cumplen los postulados. En muchas otras enfermedades existen portadores asintomáticos: desde las fiebres tifoideas, la tuberculosis, hasta muchas enfermedades virales como la polio, herpes, hepatitis C, VIH, ... En el caso de la polio, por ejemplo, nadie duda de que el virus produce parálisis solo en un % muy pequeño de la población infectada, y que la vacuna ha sido un gran éxito para prevenir la enfermedad, lo que demuestra que el virus es el agente causante.

 

Todo esto es debido a que no todos los sujetos que están expuestos a un agente infeccioso adquieren la enfermedad. La relación entre un microorganismo patógeno y la enfermedad es mucho más compleja de lo que nos imaginamos. No todos los patógenos afectan por igual a distintas personas. El que un patógeno cause una enfermedad depende de varios factores: del propio microorganismo, del hospedador al que va a infectar y del medio ambiente. Las propiedades del microorganismo influyen en su capacidad de causar una enfermedad: su modo de transmisión, su resistencia o permanencia en el ambiente, la duración de la infectividad, su capacidad para evadir y escaparse del sistema inmune del hospedador, su capacidad de variación y evolución, su resistencia a las terapias antimicrobianas, en definitiva las características biológicas del virus, bacteria o parásito. Pero un mismo microorganismo a unas personas les puede causar una enfermedad mortal mientras que en otras puede pasar desapercibido. Lo hemos visto con el coronavirus SARS-CoV-2,  los menores de edad prácticamente ni se han enterado mientras que en mayores de 85 años la mortalidad podía llegar al 40%.  La edad, el sexo, el estado nutricional, la inmunidad, factores genéticos, la infección al mismo tiempo con otros patógenos, el padecer otras enfermedades, …  influyen y condicionan la aparición y gravedad de la enfermedad.  Y no todo depende del microorganismo y de su hospedador, sino que también influyen otros factores externos y ambientales. La densidad de la población, el clima y cambios ambientales, el abastecimiento de agua, la existencia de un sistema sanitario robusto, los calendarios de vacunación, la distribución de posibles vectores que transmitan el patógeno, la existencia de un reservorio o almacén del patógeno en animales, todo acaba influyendo en que un microorganismo concreto cause una enfermedad determinada.

 

Un mismo microorganismo puede causar manifestaciones clínicas muy diferentes. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis no solo se manifiesta como una enfermedad pulmonar, sino que también puede afectar a la piel, a los huesos o a órganos internos. La bacteria Streptococcus pyogenes puede causar desde dolor de garganta, hasta escarlatina, otitis media, mastitis, infecciones en las capas superficiales de la piel (impétigo), en las capas profundas (erisipela), en los casos más severos, fascitis necrotizante, e incluso fiebre reumática o glomerulonefritis posestreptocócica. Estas bacterias no cumplirían por tanto el postulado 4.

 

También existen microorganismo que denominamos patógenos oportunistas, que en condiciones normales no causan ninguna enfermedad, pero que en determinadas personas inmunocomprometidas pueden acabar siendo mortales, como por ejemplo Candida albicans. En otros casos, un mismo microorganismo es inofensivo hasta que adquiere algún factor de virulencia que lo hace patógeno y muy peligroso: la bacteria Corynebacterium diphteriae solo produce su peligrosa toxina si está infectada por un bacteriófago, y el virus de la hepatitis D solo causa la enfermedad si coinfecta con el de la hepatitis B.

 

El postulado 3 es muchas veces imposible de comprobar con patógenos humanos porque obviamente no vamos a infectar a la gente para comprobar si se reproduce la enfermedad (aunque esto se ha hecho en los momentos más oscuros de nuestra historia reciente).

 

Desde el comienzo de la microbiología sabemos que existen muchos microorganismos que no crecen en los medios que les preparamos en el laboratorio y no los podemos cultivar (como el caso ya mencionado de Mycobacterium leprae). Las técnicas de amplificación, secuenciación y detección de genomas independientes del cultivo microbiano está poniendo de manifiesto la existencia de una inmensa cantidad de microorganismos no cultivables, lo que se conoce como la materia oscura del universo microbiano.

 

Pero donde las limitaciones de los postulados de Koch son más evidentes es en el mundo de los virus, microorganismos que por cierto todavía no se habían descubierto cuando Koch formuló sus postulados. Como ya hemos dicho, muchos virus no causan la enfermedad en todos los individuos infectados, un mismo virus puede causar enfermedades muy diferentes, mientras que diferentes virus pueden causar la misma enfermedad (los virus de la hepatitis, por ejemplo), requisitos de los postulados 1 y 4. Tampoco cumplen el postulado 2, porque hay virus que no se replican en cultivos celulares o para los que no hay un modelo animal adecuado para su multiplicación. La hepatitis C y el papilomavirus son sin duda los causantes de la hepatitis y del cáncer cervical mucho antes de que se pudieran propagar en cultivos celulares. Además, nunca los podremos obtener en cultivo “puro”, porque al ser patógenos intracelulares obligados, siempre hay que cultivarlos dentro de células vivas (lo mismo que las bacterias de los grupos Rickettsia y Chlamydia). El mismo concepto de cultivo “puro” en virología carece de sentido: muchos virus, sobre todo los que tienen un genoma ARN, son en realidad “nubes de mutantes”, en los que podemos definir una secuencia genómica consenso, por lo que se denominan “cuasiespecies” víricas.

 

La vida ha cambiado mucho desde finales de 1800. Desde hace varias décadas, la aplicación de nuevas técnicas de diagnóstico ha hecho que sea necesario revisar cómo demostrar la relación causal entre un microorganismo y una enfermedad. Las placas de Petri que usaba Koch han sido sustituidas por técnicas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia, microscopía electrónica de transmisión o de barrido, microscopía confocal y las técnicas moleculares de amplificación y secuenciación, que permiten identificar con precisión la presencia de pequeñas cantidades del genoma del patógeno, por ejemplo, en ausencia incluso de la enfermedad (recordemos algo básico, que infección y enfermedad no son lo mismo). La enfermedad de Whipple causada por la bacteria Tropheryma whipplei, la ehrlichiosis humana casada por la bacteria Ehrlichia chaffeensis, la hepatitis C o el síndrome pulmonar por hantavirus, son algunas enfermedades en la que se ha demostrado el agente causante solo por técnicas inmunológicas y moleculares.

 

Pero es que además en el caso concreto del SARS-CoV-2, se ha aislado el virus de muestras de pacientes, se ha cultivado en células, y se ha ensayado en modelos animales (al menos en macacos, hámster y ratones), en los que se ha reproducido la enfermedad, se ha detectado el virus en los tejidos por técnicas inmunocitoquímicas, se ha analizado la respuesta inmune, se ha estudiado el modo de transmisión y se ha recuperado incluso el virus de los animales infectados (ver referencias 1-4). El virus SARS-CoV-2 cumple los postulados de Koch.



En la imagen de la izquierda se observa una célula ciliada con hebras de moco donde están atrapados los virus. A mayor aumento, en la derecha, se observa la estructura del SARS-CoV-2 entre los cilios de la célula (referencia 5).

 

El cumplir los postulados de Koch es condición suficiente pero no necesaria para establecer la causa. Si un virus no cumple los postulados de Koch, lo que hay que cambiar son los postulados, que al fin y al cabo son un constructo humano. El poder de los postulados de Koch viene no de su rígida aplicación sino del espíritu de rigor científico que promueven. El dudar de la existencia del SARS-CoV-2 porque no cumple los postulados de Koch es una solemne majadería, que haría sonreír al propio Koch.


Un par de vídeos para "ver" el SARS-CoV-2 en cultivos celulares:






(1) Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility. Chan, J.F-W., y col. (2020). Clinical Infectious Diseases, ciaa325. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325


(2) Infection with novel coronavirus (SARS-CoV-2) causes pneumonia in Rhesus macaques. Shan, C., y col (2020). Cell Research, (30): 670–677.


(3) A Mouse Model of SARS-CoV-2 Infection and Pathogenesis. Sun, S-H., y col. (2020). Cell Host Microbe. 28(1):124-133.e4. doi: 10.1016/j.chom.2020.05.020.


(4) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. (2020). Nature. (583):830–833.

 

(5) SARS-CoV-2 Infection of Airway Cells. Ehre, C. N Engl J Med. 2020. 383:969. DOI: 10.1056/NEJMicm2023328.


Para más información:

 

Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Fredericks D.N., & Relman D.A. (1996). Clinical Microbiology Reviews, 9 (1), 18-33.

lunes, 24 de agosto de 2020

Lo que sabemos y lo que falta por saber del SARS-CoV-2

Un virus nuevo, para el que no hay inmunidad previa en la población, que se transmite por vía aérea, cuya enfermedad tiene un periodo de unos días en el que el enfermo puede estar pre-sintomático pero contagioso y en la que también hay personas asintomáticas que pueden transmitir la enfermedad, es sencillamente la peor pesadilla para un epidemiólogo que intenta controlar una epidemia.

Aunque ya van más de 42.000 artículos sobre COVID-19 y SARS-CoV-2 en PubMed y obviamente no me he leído todos, ni siquiera una pequeña representación, aquí va un breve resumen de diez ideas de lo que sabemos y lo que falta por saber del SARS-CoV-2.

Algunos hitos en el conocimiento del nuevo coronavirus y la enfermedad.

 

1. Saber quién es. Los primeros casos de SIDA se describieron el 1980 y se tardaron dos años en descubrir quién era el agente causante, el virus VIH. Ahora en sólo cuestión de días, se supo quién era, un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2. La obtención de su genoma completo ha permitido investigar sobre su origen y su relación con otros coronavirus, desarrollar sistema de detección molecular como la RT-PCR, sistemas de identificación y rastrero como Next-Strain que permite seguir la evolución del virus a tiempo real, e incluso sistemas de pre-alerta mediante la monitorización de aguas residuales. Todo esto está permitiendo la detección y rastreo de los nuevos casos y brotes, como jamás antes se había hecho en la historia. 


El diagnóstico temprano junto con el rastreo de los casos y la cuarentena de los contactos es lo que nos puede evitar el confinamiento de la población

 

2. Conocer su ciclo biológico, cómo entra a las células.  Sabemos cómo el virus SARS-CoV-2 usa la proteína S (spike) de su envoltura para unirse al receptor ACE2 de nuestras células y que las proteasa celulares (la furina y la TMPRSS2) facilitan su entrada al interior. Como ese receptor y esas proteasas están en gran cantidad de tejidos del cuerpo humano, el virus pueda infectar muchos tipos de células diferentes: neumocitos, enterocitos, células secretoras nasales, riñón, endotelio, corazón, … Esta información ha sido esencial para proponer posibles tratamientos y el desarrollo de los candidatos a vacunas.

 

3. COVID-19 es mucho más que una neumonía. Conocemos mucho mejor la enfermedad. Aunque en un principio la COVID-19 se describió como una neumonía atípica grave, a diferencia de muchas otras enfermedades respiratorias, este coronavirus genera una hipoxia silenciosa, priva de oxígeno al paciente sin que la respiración se vea afectada, llegando a saturaciones del 70%. Además, un número alto de pacientes sufren problemas de coagulación (por afectar a los endotelios) y una respuesta inmune exagerada (tormenta de citoquinas), que acaban en embolias pulmonares, infartos, ictus, problemas hepáticos, de riñón, e incluso alteraciones en el sistema nervioso. Además, ahora se tienen mejor identificados los grupos de riesgo: personas mayores, pacientes con comorbilidad, diabéticos, obesos, … y se conoce la influencia de factores hormonales y sexo. Esto ha supuesto que los tratamientos, todavía experimentales, y el cuidado de los enfermos hayan mejorado, porque se monitoriza mejor a los pacientes y se entiende mejor la evolución de la enfermedad.

 

4. Mejor entendimiento de la dinámica de transmisión del virus. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente de persona a persona mediante las gotículas respiratorias, por vía aérea y el contacto físico. La transmisión por gotículas se produce cuando una persona entra en contacto cercano (menos de 1 metro) con un individuo infectado y se expone a las gotículas que este expulsa, por ejemplo, al toser, estornudar o acercarse mucho, lo que da por resultado la entrada del virus por la nariz, la boca o los ojos. El virus se puede transmitir también por objetos contaminados (fómites) presentes en el entorno inmediato de la persona infectada. Sabemos que los asintomáticos pueden tener la misma carga viral que los sintomáticos y que pueden ser un vector transmisor importante, aunque todavía no sabemos si de igual forma. Conocemos también que existen personas y eventos “super-contagiadores”, situaciones en las que el contagio es mucho más fácil: un 10-20% de los infectados que actúan como “super-contagiadores”, en lugares cerrados, concurridos y mal ventilados, con personas muy próximas, y dónde se grita, canta, tose o estornuda, con frecuencia y sin precauciones.



(Fuente: BMJ)

 

5. Cooperación. Está siendo fundamental la cooperación internacional, entre entidades públicas y privadas, centros de investigación, gobiernos y empresas que jamás antes se había dado a este nivel: desde el desarrollo de ensayos clínicos para lograr medicamentos promovidos por la OMS y otros países, hasta el diseño, evaluación, fabricación y distribución de las futuras vacunas, muy variadas y con tecnologías muy diferentes.

 

¿Y qué es lo más importante que nos queda por conocer?

 

6. ¿Por qué muchas personas no presentan síntomas? Se ha sugerido que puede ser por desarrollar una respuesta inmune rápida, por presentar una inmunidad previa por una reacción cruzada con otros coronavirus, por factores genéticos o porque la carga viral sea muy baja en el momento de la infección. En los niños pequeños se ha sugerido además que pueden tener un sistema inmune inmaduro que no desarrolle esa tormenta de citoquinas que parece ser uno de los factores que agrava la enfermedad, o que la frecuencia de estímulos inmunológicos recibidos por las vacunas infantiles tengan cierto papel protector inespecífico contra el coronavirus. Pero todavía no lo sabemos a ciencia cierta.

 

7. ¿Qué papel juegan la inmunidad cruzada y las reinfecciones? Aunque es una hipótesis que gana peso (personas no expuestas al SARS-CoV-2 que tienen una inmunidad celular T con memoria por reacción cruzada con los coronavirus responsables de los resfriados), no sabemos todavía qué influencia tiene esto en la COVID-19. Lo mismo ocurre con la posibilidad de reinfectarse, ¿cuánto dura la inmunidad?, ¿de qué depende en este caso concreto?, ¿el haber pasado la enfermedad, protege, cuánto?, ¿es posible la reinfección?, ¿qué pasa con esos pacientes que mejoran, están incluso días sin síntomas y vuelven a recaer?, ¿son reinfecciones, recaídas, mal curados, mal diagnosticados?, ¿cuál es la carga viral, la cantidad de virus, necesaria para la infección?, ¿influye eso en los síntomas o en la gravedad de la enfermedad?

 

8. ¿Qué efecto tiene la COVID-19 a largo plazo? Un porcentaje de los pacientes sufren secuelas más o menos importantes, que van desde la disnea y la fatiga, hasta daños en tejidos y órganos como pulmones, articulaciones y corazón, alteraciones neurológicas e hipertensión. ¿Puede acabar la COVID-19 siendo una enfermedad crónica?

 

9. Diagnóstico rápido y diferencial. Tenemos la tecnología pero necesitamos que llegue al ciudadano. Para el control de los brotes, necesitamos acabar de implementar sistemas de autodiagnóstico rápido, sencillos y baratos que no requieran muestras de sangre, a partir de saliva por ejemplo, que no necesiten personal sanitario y que uno mismo pueda realizarlos en su propia casa o lugar de trabajo y de forma repetida. Esto permitiría una monitorización individual de la posible infección. Aunque la sensibilidad sea más baja que las técnicas moleculares como la PCR, la sencillez y la posibilidad de repetir el test con frecuencia podría hacer que este tipo de herramientas fueran muy útiles para el cribado de la población. Esta tecnología ya está desarrollada, solo hay que implementarla.


De la misma manera, como es muy probable que el SARS-CoV-2 conviva en los próximos años con otros patógenos respiratorios, es necesario disponer de sistemas de diagnóstico diferencial, que permitan distinguir rápidamente si se trata de una infección por SARS-CoV-2, otros coronavirus, gripe, virus respiratorio sincitial, u otros. Esta tecnología también está desarrollada: la plataforma de diagnóstico CARMEN que combina microfluídos con tecnología de detección basado en CRISPR.

 

10. Transparencia, veracidad y coordinación siguen siendo una asignatura pendiente. Es sorprendente que todavía no se tengan datos fiables, coordinados y de forma inmediata del número de PCR que se hacen, cuántas son positivas, número de ingresados, enfermos en UCI y fallecimientos. Sin datos es muy difícil gobernar una pandemia. Por otra parte, sigue siendo fundamental una información veraz y trasparente sobre el virus y la enfermedad para evitar la proliferación de noticias falsas, malas interpretaciones o bulos. La falta de coordinación es desesperante.

 

Por último, una pregunta frecuente: ahora se detectan muchos más asintomáticos, ¿se está debilitando el virus?

 

El virus ni se está debilitando ni se está haciendo más virulento, no tenemos evidencias en este momento de que haya cepas más o menos virulentas. El SARS-CoV-2 es relativamente estable, al menos mucho más que otros virus como el de la gripe, que es el campeón de la variabilidad. Eso es debido a que tiene un mecanismo de control de las mutaciones, una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma.

 

Lo que está ocurriendo ahora, la sensación de que hay menos casos graves, no es debido a una mutación del virus, a que sea menos virulento. Es debido a otros factores extrínsecos al virus: estamos detectando muchos más casos asintomáticos porque se hacen más PCR y se están rastreando los brotes; las medidas que hemos tomado (mascarilla, higiene, distanciamiento, …) están evitando que el virus llegue a las personas más susceptibles, que se están protegiendo mucho mejor y toman precauciones; quizá estas medidas también contribuyan a que la carga viral sea menor; el tratamiento médico ha mejorado, ahora sabemos algo más sobre la enfermedad y los médicos saben a qué se enfrentan y comienzan los tratamientos antes; el sistema sanitario ya no está colapsado y se pueden atender mucho mejor los casos que llegan a ingresar y a las UCI. Pero como digo, el virus no parece que se haya atenuado y si infectara ahora a una persona susceptible (mayor de 75 años con patologías previas, por ejemplo), en principio la enfermedad sería igual de grave.

 

Sin embargo, esto no quiere decir que no existan mutaciones. Se ha identificado alguna mutación que puede afectar a la capacidad de infección del virus. En concreto desde hace meses se ha descrito una mayor presencia de aislamientos del coronavirus que portan una mutación denomina D614G. Se denomina así porque el aminoácido en la posición 614 de la proteína S del coronavirus ha mutado de un ácido aspártico (Asp o D) a una glicina (Gly o G). Los estudios en modelos in vitro, en cultivos celulares, demuestran que la nueva cepa con la mutación G614 infecta con mayor eficiencia las células que la cepa original. Parece ser que el mutante presenta una mayor cantidad de proteínas S en su superficie, por lo que se facilita la entrada a las células. También se ha demostrado que las personas infectadas con la variante mutante G614 tienen una carga viral más alta (medida como ARN viral) en las vías respiratorias superiores que los infectados con la variante original. Además, esta variante comenzó a circular de manera frecuente a partir de febrero de este año y ya es predominante en Europa, Estados Unidos y también en América del Sur. Sin embargo, aunque esto sugiere que la variante mutante puede ser más infecciosa, esto no quiere decir que sea más virulenta, más patógeno o que produzca una enfermedad más grave. Son dos cosas distintas, la capacidad de transmitirse y ser contagioso, y la virulencia y gravedad de la infección. La mutación no se asocia con un aumento de la severidad de la enfermedad.

domingo, 23 de agosto de 2020

Tres gráficas para los negacionistas

He recibido decenas de consultas sobre vídeos que llegan a amigos y conocidos sobre el colectivo de "Médicos por la verdad" y similares. Me aburren soberanamente. En parte, la culpa es del propio Ministerio de Sanidad que sorprendentemente es incapaz de proporcionar datos con claridad, rapidez y de forma didáctica, y pide colaboración a los influencers. Sin datos es imposible controlar una pandemia.

Para los que niegan el virus, los que dicen que las PCR no sirven para nada, los que no quieren llevar mascarillas, los que no creen que haya pandemia, van aquí tres gráficas (compara sobre todo la situación en agosto respecto a la de junio): 



Fuente: El País.

martes, 11 de agosto de 2020

Sobre las “Reflexiones del Decano del Colegio Oficial de Biólogos de Euskadi”

El pasado 6 de agosto la web del Colegio Oficial de Biólogos (COB) de Euskadi publicó un documento titulado “Reflexiones del Decano del Colegio de Biólogos de Euskadi sobre las medidas adoptadas en la crisis de la COVID-19” que contenía medias verdades, informaciones erróneas y otras fuera de contexto. El documento ha tenido una gran repercusión. En nuestra opinión todo él es un error, pone en peligro la confianza de las personas en el sistema público de salud, y en las medidas recomendadas para prevenir el avance y las consecuencias de la pandemia. El documento ya no está accesible en la página web del COB. Los colegios profesionales existen para defender los intereses profesionales de sus colegiados. El presidente de un colegio profesional está autorizado a expresarse públicamente en calidad de tal cuando se refiere a asuntos relativos al ejercicio profesional o los intereses del colectivo al que representa. En caso contrario, debería hacerlo a título exclusivamente personal.

NOTA: COMUNICADO DE LA JUNTA DE GOBIERNO DEL COLEGIO OFICIAL DE BIÓLOGOS DE EUSKADI (10 de agosto de 2020)

Hay que ser muy prudentes a la hora de hacer afirmaciones categóricas. A día de hoy, hay en la base de datos bibliográfica PubMed más de 39.000 artículos sobre SARS-CoV-2 y COVID-19. Ningún profesional es capaz de asimilar tal cantidad de información. La incertidumbre es grande, pero en medio de una pandemia que en seis meses ha causado cerca de 20 millones de casos y más de 730.000 muertos consideramos una irresponsabilidad muchas de las afirmaciones que contienen ese documento, que pueden conducir a confusión a parte de la ciudadanía. A continuación, sin ánimo de ser exhaustivos, revisamos algunas de las afirmaciones y conclusiones extraídas de dicho documento:

 

Sobre el confinamiento


Se dice:  Con los datos recopilados de diferentes países se observa que los estados con un confinamiento más estricto y de una mayor duración, como han sido Bélgica, España, Euskadi (CA) y Reino Unido son los de mayor tasa de mortalidad por 100.000 habitantes de Europa, frente a países con un confinamiento más flexible, de menor duración e incluso sin confinamiento.” 


En repetidas ocasiones el autor confunde correlación con causalidad. Que correlación no implica causalidad, es algo esencial en ciencia y se olvida muchas veces. Suele ser muy tentador asumir que un determinado hecho es la causa de otro. Sin embargo, quizá esa correlación entre hechos puede ser mera coincidencia. El hecho de que dos eventos se den habitualmente de manera consecutiva no implica que uno sea causa del otro. Es absurdo, pero si se analizan los datos resulta que el dinero que se gasta Estados Unidos en ciencia y tecnología en los últimos diez tiene una correlación del 99% con el número de suicidios en ese país por ahorcamiento, estrangulación o asfixia. Obviamente, correlación no implica causalidad. El autor da a entender que el confinamiento estricto origina una mayor mortalidad y un mayor número de casos. Esto es erróneo, la mayor mortalidad depende del momento en el cuál se adopta el confinamiento, es decir, cuanto más tarde se adopte respecto a los primeros casos detectados en el país, más mortalidad se producirá, ya que habrá un número de casos de personas asintomáticas o con síntomas leves que están transmitiendo el virus en la comunidad.



Se dice: “Suecia, que ha optado por una estrategia totalmente diferente, aunque presente valores algo más altos que los demás países, estos datos se han mantenido a lo largo de estos dos meses y medio como si se tratase de una gripe estacional, y, por supuesto creando una mayor inmunidad en la población.”

 

Se ha demostrado que no existe una mayor inmunidad al SARS-CoV-2 comparada con otros países de Europa: seroprevalencia en Suecia 7,3% a finales abril, en España 6,2%, en Ginebra 10,8% (ver referencia 1). Además la mortalidad en Suecia no ha sido menor que en los países de su entorno, que impusieron rápidamente un confinamiento estricto (ver referencia 2).

 


Sobre las PCR


Se dice: “Como primera incertidumbre, se sabe que con esta técnica un positivo no quiere decir que éste sea viable o no, es decir, que tenga capacidad de infectar o no, ya que para ello tendríamos que ir a confirmación mediante cultivos celulares.”

 

Evidente. Hasta nuestro entender, no conocemos ningún documento que afirme que la técnica de PCR detecte el virus viable. Sólo detecta fragmentos específicos de ácido nucleico, pero eso no quiere decir que no puede emplearse como herramienta diagnóstica.

 


Se dice: “Como segunda incertidumbre, no se tiene claro a ciencia cierta si el SARS-CoV-2 se ha aislado correctamente, se puede confundir el virus de ARN con vesículas extracelulares o exosomas que contienen proteínas y ARN, que se pueden confundir con un virus habiendo sido necesario que ese aislamiento se hubiese ajustado a los postulados de Koch, lo cual, según dijo la misma OMS, no llegó a cumplirse. La única prueba que se ha presentado es la secuenciación de nucleótidos en base a bibliotecas genómicas.”

 

Falso. Desde febrero del 2020 se tiene demostración de que el virus se ha aislado de pacientes con neumonía, se han obtenido fotografías de microscopia electrónica y se ha secuenciado su genoma (ver referencia 3). Se ha aislado el virus SARS-CoV-2 viable de muestras humanas y de animales inoculados, confirmándose los postulados de Koch (ver referencia 4). Se ha aislado el virus y multiplicado en cultivos celulares y animales de experimentación para hacer análisis de su patogenicidad (ver referencia  5).

 


Se dice “Como tercera incertidumbre, los test de PCR hacen una secuenciación de un material genético que tiene que transformar previamente de ARN a ADN y luego hacer la lectura de la secuencia de nucleótidos y que coincida con lo que se supone pertenece al virus, pero el problema es que la PCR sólo analiza unos 200 nucleótidos mientras que la secuencia genómica del virus tiene cerca de 30.000, luego el fragmento para comparar es muy pequeño.”

 

Falso. Doscientos nucleótidos son más que suficientes para diferenciar secuencias genéticas de organismos muy parecidos, si se eligen las regiones correctas. Los test de PCR se han diseñado para que sean específicos para detectar SARS-CoV-2 y para que no den reacción cruzada con otros coronavirus o virus y bacterias que causan infecciones respiratorias. Los test de PCR tienen una especificidad del 100%. Existen varios ensayos de RT-PCR para detectar específicamente el SARS-CoV-2 y múltiples referencias, a modo de ejemplo ver referencias 6, 7 y 8.

 


Se dice:  “Como cuarta incertidumbre el SARS-CoV-2 comparte el 80% de su genoma con el SARS-CoV-1 y, por tanto, ser este el que se detecta y no el 2, además de poder coincidir con otros coronavirus.”

 

Falso. Como se ha comentado en el párrafo anterior, las pruebas de PCR para SARS-CoV-2 se han diseñado para que no den reacción cruzada con los otros coronavirus humanos (los cuatro que causan el catarro común, el SARS-CoV-1 y el MERS). Por otra parte, desde 2004 no se ha detectado en el mundo casos por el SARS-CoV-1. Además, la enfermedad que causaba el SARS-CoV-1 era muy diferente a la COVID-19 y el virus estaba presente en el tracto respiratorio bajo, no en la nariz como en el caso de SARS-CoV-2.

 


Se dice: “Como quinta incertidumbre la prueba de PCR es complicada desde el punto de vista que un pequeño fragmento se amplifica millones de veces, por lo que cualquier fragmento de ARN que pudiera haber en la sangre o en una muestra celular se amplificaría de ahí́ que pudiera haber muchos falsos positivos, por lo que se puede deducir que de todos los casos positivos que se detectan al menos el 50% son falsos positivos.”

 

Falso. De nuevo cuando se valida un test se incluyen muestras negativas que no contienen el virus y se comprueba que el test no las detecta, esto se describe como la sensibilidad del test. Los test de PCR tienen una sensibilidad muy alta (entre el 80-100%, dependiendo del test). Si el test da negativo es muy probable que no se haya detectado el material genético del virus. La especificidad es del 100%, luego si es positivo, es que se ha detectado ARN viral y el paciente está infectado. Para entender los conceptos de sensibilidad, especificidad, falso negativo y falso positivo, ver Test, test, test: los tres test del coronavirus.

 


Se dice “Los datos empíricos de las RT-PCR tienen muchas deficiencias, como prueba que se vincule específicamente a SARS-CoV-2 con la COVID-19, ya que en donde se han hecho muestreos significativos encontramos un 80% de asintomáticos y un 17% de "sintomáticos leves", es decir, con síntomas inespecíficos como tos o fiebre baja, (recordemos que los coronavirus están frecuentemente presentes en las mucosas de personas con catarro o resfriado).”

 

La enfermedad de la COVID-19 es una infección que puede presentar un rango amplio de manifestaciones que van desde no tener síntomas, a fiebre, dolor de garganta, tos seca, congestión, dolor de cabeza, dolor muscular, fatiga, pérdida de olfato o gusto, falta de aliento y confusión. La enfermedad puede progresar y causar síntomas severos y muerte. El virus se ha aislado en pacientes que presentan o no presentan síntomas. Una búsqueda en la literatura científica solo arroja un artículo que haga referencia a un 80% de asintomáticos (ver referencia 9), pero en el que el 3% de ellos tuvo que ser intubado. Los datos de asintomáticos son más bajos que lo que dice el autor, normalmente entre el 30-50%.

 


Se dice: “Pero teniendo en cuenta todas estas incertidumbres del test, y sabiendo que los biólogos somos los profesionales que realmente controlamos la técnica de PCR se debe decir que en el momento de la desescalada no se puede utilizar como principal herramienta una técnica con tantos falsos positivos para tomar medidas de tipo sociopolítico de influencia directa en la economía del país, cuando lo realmente esencial en este momento es controlar que no haya ni un numero importante de hospitalizaciones ni de ingresos UCI en los centros sanitarios.”

 

No solo los biólogos sino que muchos otros profesionales dominan la técnica de la RT-PCR: bioquímicos, biotecnólogos, farmaceúticos, veterinarios, médicos, personal técnico. La PCR no es una técnica que de “tantos” falsos positivos, y es ampliamente empleada en los laboratorio de Microbiología Clínica en el diagnóstico de otras muchas enfermedades infecciosas. En el caso de la RT-PCR, los posible falsos positivos pueden ser debidos a una contaminación en el procesamiento de las muestras, reacción cruzada con otros virus, incluso fallo en el etiquetado, pero la probabilidad como hemos dicho es muy baja.

 


Sobre los asintomáticos


Se dice:Se puede dar a equivoco la utilización del término asintomático con el de presintomático. El primero es en la total normalidad de salud, por lo que no tiene la enfermedad y, por tanto, no contagia. El segundo tiene algún síntoma típico de picor en nariz o garganta, todavía sin la sintomatología propia de toses o estornudos, al igual que con la gripe, con lo que en poco tiempo pasaría a ser sintomático. Es decir, el primero no contagia, el segundo muy difícilmente contagia, se tendrían que dar unas condiciones de relación personal más bien en intimidad, y el tercero es difícil que contagie al exterior y más fácil en interior con condiciones de poca renovación de aire.”

 

Falso. Se ha comprobado que los asintomáticos tiene una carga viral similar a los sintomáticos (ver referencia 10). Los estudios de trazado de contactos están poniendo de relieve que las personas asintomáticas, sí que son capaces de transmitir el virus y han causado diversos brotes (ver referencia 11). Presintomático no quiere decir que tenga picor de nariz o garganta, sino que no muestran síntomas en un momento dado, pero que 1-2 días después los empezaran a mostrar de una forma leve o más severa. También se ha visto que los presintomáticos son capaces de trasmitir el virus en ese “periodo ventana” (ver referencia 12).

 


Sobre las mascarillas

 

Se dice: “No hay evidencia científica de que la mascarilla evite el contagio … En ningún momento de la época de gripe se ha exigido a la población el uso de la misma. Por lo tanto, como no se han realizado estudios sobre la prevención de las mascarillas respecto al SARS-CoV-2, lo único científicamente válido por su semejanza vírica es lo que se investigó en su momento para la gripe, donde no se hallaron evidencias de que se previniese el contagio con las mascarillas … “¿Cuál es la razón para que el estado español sea el único país de Europa que obligue al uso de las mascarillas en espacios exteriores cuando a OMS no lo establece como obligación?”.

 

Las mascarillas se recomiendan, por ejemplo, en EE.UU. para el personal sanitario no vacunado contra la gripe para evitar que contagien a pacientes a los que tratan.  El CDC las recomienda para personal no sanitario con síntomas gripales que pueda entrar en contacto con otras personas (ver referencia 13). La OMS, pese a decir que no hay todavía evidencia de los beneficios de llevar mascarilla en la comunidad, sí que especifica que podría ser de utilidad para los que vayan a estar en contacto con gente con síntomas gripales o para contener las gotitas respiratorias (ver referencia 14). Hay diversos estudios que demuestran que las mascarillas reducen la detección de coronavirus y virus de la gripe en gotas respiratorias en pacientes sintomáticos (ver referencia 15). En el caso concreto del SARS-CoV-2 se ha demostrado la transmisión aérea del virus y que el uso de la mascarilla reduce significativamente el número de infecciones (ver referencia 16).

 


Sobre la vacunación de la gripe y tasa de mortalidad

 

Se dice: “Realizando un estudio estadístico con relación a la vacunación de la gripe y tasa de mortalidad por 100.000 habitantes, se aprecia que los estados donde se da la mayor vacunación de la gripe en personas mayores de 65 años, como Bélgica, España y Reino Unido, son los de mayor tasa de mortalidad por 100.000 habitantes de Europa.”

 

De nuevo, es un error de principiante confundir correlación con causalidad: que algo parezca que ocurra al mismo tiempo no quiere decir que sea la causa de que ocurra. Tienes varios ejemplos curiosos en esta webDe todas formas, hay estudios que vinculan una mayor tasa de vacunación contra la gripe con una menor mortalidad por COVID-19, y otros en los que no se ve incrementado el riesgo con otros coronavirus y virus respiratorios (ver referencias 17 y 18). Incluso se ha sugerido que la vacuna de la gripe pueda dar inmunidad cruzada contra SARS-CoV-2 como ocurre con otros coronavirus (ver referencia 19).

 

Que se encuentren mayores tasas de vacunación en algunos países que en otros depende de su sistema de salud, de la cantidad de población de riesgo, de cómo de efectivas sean sus campañas de vacunación, del acceso a la vacuna. La mortalidad puede depender también del sistema sanitario, de la pirámide poblacional. No hay ninguna evidencia que relacione la vacuna de la gripe con la mortalidad por COVID-19.

 


Se dice: “En principio, hay que tener en cuenta que el coronavirus siempre ha formado parte, en una pequeña proporción, de las cepas que componen el virus de la gripe, y por otra parte en la vacuna de este año se ha incluido la cepa de la gripe A.”

 

Falso. Cualquier persona con unos conocimientos básicos de virología sabe que los coronavirus no son una cepa de la gripe, son virus diferentes. La gripe es un virus que pertenece a la familia Orthomyxoviridae, mientras que los coronavirus son de la familia Coronaviridae. Hay cuatro coronavirus que circulan normalmente en humanos, CoV 229E, CoV HKU1, CoV NL63 y CoV OC43 que circulan normalmente durante los meses de invierno, que causan el 30-40% de los catarros, que no hay que confundir con los virus de la gripe.

 


Se dice: “En el mundo se llegan a contabilizar entre 6.000.000 a 8.000.000 de casos de contagios de gripe y cerca de 650.000 fallecidos, es decir 9,3% de letalidad y por la COVID-19, hasta la fecha, se llevan contabilizados 17.900.000, con 680.000 fallecidos, es decir 3,8% de letalidad, por tanto inferior a la de la gripe.”

 

Falso. Las tasas de mortalidad no pueden calcularse con exactitud en medio de un pandemia, es necesario tener el número exacto de personas contagiadas y de fallecimientos, algo que en este momento no es posible. Según la OMS se producen anualmente 3-5 millones de casos de gripe severa de los que mueren entre 290.000-650.000. Pero  hay muchos más casos que no producen síntomas severos. Al no ser una enfermedad que se tenga que reportar de forma obligatoria es muy difícil hacer estimaciones. No obstante, se estima que la mortalidad de la gripe estacional es de 0,1%. Se puede consultar también Sobre la tasa de letalidad.


 

Sobre la vacuna de la COVID-19

 

Se dice: “En relación con la información sobre la vacuna que se está preparando en diversos países del mundo, hay que decir que ésta puede tener grandes incertidumbres de eficacia y de efectos secundarios, ya que, en primer lugar, estamos hablando de que para desarrollar una investigación fiable de una vacuna se necesita de un periodo de tiempo mayor, cercano a los 6 años y que, por otra parte, al igual que con la de la gripe, estamos hablando de cepas que pueden ir mutando con gran rapidez.”

 

Las vacunas están siguiendo todos los pasos necesarios para probar eficacia y seguridad, ya que están desarrollando los estudios en fase 1, 2 y 3 como en cualquier otro fármaco. Lo que está permitiendo que las vacunas se aceleren tanto es: 1) los procedimientos administrativos se están acelerando, las agencias regulatorias están revisando con prioridad todos los fármacos y vacunas que se les presentan sobre COVID-19, por razones de emergencia sanitaria; 2) se ha incrementado como nunca la financiación, lamentablemente eso no es lo habitual; 3) se han implementado rápidamente consorcios entre centros de investigación y farmacéuticas que han acelerado el conocimiento sobre la COVID-19; 4) las farmacéuticas han empezado a invertir, asumiendo riesgos, en los procesos de manufacturación de las vacunas, aunque algunas de ellas puedan fallar y no ser aprobadas. Esto implica poner en marcha plantas de procesamiento, encontrar suministros para la fabricación, envasado, etc, … Todo esto puede hacer que una vacuna en lugar de llevar años desarrollarse lo pueda hacer en uno o dos años. En definitiva, se trata de acelerar los pasos pero no saltarse ningún paso, por eso las agencias reguladoras solo van autorizar vacunas por criterios científicos, se va a ser tan rigurosos como si el desarrollo hubiera llevado 10 años. No se suprimen fases, se solapan. Se es más exigente en la autorización de vacunas que de cualquier medicamento.

 

Respecto a la mutación del SARS-CoV-2, el coronavirus no tiene nada que ver con el virus de la gripe: no es un virus con el genoma fragmentado, no experimenta recombinación y su velocidad de mutación es mucho más lenta, por poseer una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma. SARS-CoV-2 muta mucho más despacio que el virus de la gripe (ver referencia 20).

 


Este documento ha sido elaborado por Elizabeth Diago Navarro (@elitxudn), Research Scientist en el NYC Department of Health, Office of Emergency Preparedness and Response (EE.UU.), y por Ignacio López-Goñi (@microbioblog), Catedrático de Microbiología en la Universidad de Navarra (España), ambos biólogos.

 


Referencias

 

(1) SARS-CoV-2 seroprevalence in COVID-19 hotspots. Comentario en The Lancet, 6 de julio de 2020.


(2) Managing COVID-19 spread with voluntary public-health measures: Sweden as a case study for pandemic control. Kamerlin, SCL, y col. 2020. Clinical Infectious Diseases, ciaa864.


(3) A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. Zhu, N., y col. 2020. N Engl J Med 2020; 382:727-733


(4) Viable SARS-CoV-2 in various specimens from COVID-19 patients. Jeong, HW., y col. 2020. Clin Microbiol Infect.


(5) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. 2020. Nature (583): 830–833.


(6) LabCorp COVID-19 RT-PCR test EUA Summary – 7/24/2020


(7) Tide Laboratories DTPM COVID-19 RT-PCR Test EUA Summary.


(8) Protocol: Real-time RT-PCR assays for the detection of SARS-CoV-2. Institut Pasteur, Paris


(9) COVID-19: in the footsteps of Ernest Shackleton. Ing AJ, y col. 2020.Thorax (75):693-694.


(10) Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea. Lee, S., y col. 2020. JAMA Intern Med.


(11) Asymptomatic transmission during the COVID-19 pandemic and implications for public health strategies. Huff, HV., y col. Clinical Infectious Diseases, ciaa654


(12) Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. We, W., y col. 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (69):411–415.


(13) Interim Guidance for the Use of Masks to Control Seasonal Influenza Virus Transmission. Guidelines and Recommendations. CDC.


(14) Advice on the use of masks in the community setting in Influenza A (H1N1) outbreaks. WHO.


(15) Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Leung, NHL., y col. Nature Medicine (26): 676–680.


(16) Identifying airborne transmission as the dominant route for the spread of COVID-19. Zhang,  R., y col. 2020. PNAS, 117 (26) 14857-14863.


(17) Epidemiological evidence for association between higher influenza vaccine uptake in the elderly and lower COVID‐19 deaths in Italy. Marín‐Hernández, D., y col. 2020. Journal of Medicla Virology.

 

(18) Influenza vaccine does not increase the risk of coronavirus or other non-influenza respiratory viruses: retrospective analysis from Canada, 2010-11 to 2016-17. Skowronski, DM., y col. 2020. Clinical Infectious Diseases, ciaa626.


(19) The possible beneficial adjuvant effect of influenza vaccine to minimize the severity of COVID-19. Salem, ML., y col. 2020. Medical Hypotheses (140): 109752


(20) Here’s how scientists are tracking the genetic evolution of COVID-19. Moshiri, N. 2020. The Conversation.



Más información:


¿Qué sabemos del documento del Colegio Oficial de Biólogos de Euskadi acerca de las medidas tomadas durante la crisis? Newtral (13 de Agosto de 2020)


Tres gráficas para los negacionistas


Nota:

En este documento lo único que se ha hecho es comentar y rebatir algunas de las reflexiones del Decano del COBE con el que no estábamos de acuerdo y nos parecían un error. Ante el aluvión de comentarios ofensivos que estamos recibiendo, a partir de ahora no se publicarán más comentarios.