lunes, 24 de agosto de 2020

Lo que sabemos y lo que falta por saber del SARS-CoV-2

Un virus nuevo, para el que no hay inmunidad previa en la población, que se transmite por vía aérea, cuya enfermedad tiene un periodo de unos días en el que el enfermo puede estar pre-sintomático pero contagioso y en la que también hay personas asintomáticas que pueden transmitir la enfermedad, es sencillamente la peor pesadilla para un epidemiólogo que intenta controlar una epidemia.

Aunque ya van más de 42.000 artículos sobre COVID-19 y SARS-CoV-2 en PubMed y obviamente no me he leído todos, ni siquiera una pequeña representación, aquí va un breve resumen de diez ideas de lo que sabemos y lo que falta por saber del SARS-CoV-2.

Algunos hitos en el conocimiento del nuevo coronavirus y la enfermedad.

 

1. Saber quién es. Los primeros casos de SIDA se describieron el 1980 y se tardaron dos años en descubrir quién era el agente causante, el virus VIH. Ahora en sólo cuestión de días, se supo quién era, un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2. La obtención de su genoma completo ha permitido investigar sobre su origen y su relación con otros coronavirus, desarrollar sistema de detección molecular como la RT-PCR, sistemas de identificación y rastrero como Next-Strain que permite seguir la evolución del virus a tiempo real, e incluso sistemas de pre-alerta mediante la monitorización de aguas residuales. Todo esto está permitiendo la detección y rastreo de los nuevos casos y brotes, como jamás antes se había hecho en la historia. 


El diagnóstico temprano junto con el rastreo de los casos y la cuarentena de los contactos es lo que nos puede evitar el confinamiento de la población

 

2. Conocer su ciclo biológico, cómo entra a las células.  Sabemos cómo el virus SARS-CoV-2 usa la proteína S (spike) de su envoltura para unirse al receptor ACE2 de nuestras células y que las proteasa celulares (la furina y la TMPRSS2) facilitan su entrada al interior. Como ese receptor y esas proteasas están en gran cantidad de tejidos del cuerpo humano, el virus pueda infectar muchos tipos de células diferentes: neumocitos, enterocitos, células secretoras nasales, riñón, endotelio, corazón, … Esta información ha sido esencial para proponer posibles tratamientos y el desarrollo de los candidatos a vacunas.

 

3. COVID-19 es mucho más que una neumonía. Conocemos mucho mejor la enfermedad. Aunque en un principio la COVID-19 se describió como una neumonía atípica grave, a diferencia de muchas otras enfermedades respiratorias, este coronavirus genera una hipoxia silenciosa, priva de oxígeno al paciente sin que la respiración se vea afectada, llegando a saturaciones del 70%. Además, un número alto de pacientes sufren problemas de coagulación (por afectar a los endotelios) y una respuesta inmune exagerada (tormenta de citoquinas), que acaban en embolias pulmonares, infartos, ictus, problemas hepáticos, de riñón, e incluso alteraciones en el sistema nervioso. Además, ahora se tienen mejor identificados los grupos de riesgo: personas mayores, pacientes con comorbilidad, diabéticos, obesos, … y se conoce la influencia de factores hormonales y sexo. Esto ha supuesto que los tratamientos, todavía experimentales, y el cuidado de los enfermos hayan mejorado, porque se monitoriza mejor a los pacientes y se entiende mejor la evolución de la enfermedad.

 

4. Mejor entendimiento de la dinámica de transmisión del virus. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente de persona a persona mediante las gotículas respiratorias, por vía aérea y el contacto físico. La transmisión por gotículas se produce cuando una persona entra en contacto cercano (menos de 1 metro) con un individuo infectado y se expone a las gotículas que este expulsa, por ejemplo, al toser, estornudar o acercarse mucho, lo que da por resultado la entrada del virus por la nariz, la boca o los ojos. El virus se puede transmitir también por objetos contaminados (fómites) presentes en el entorno inmediato de la persona infectada. Sabemos que los asintomáticos pueden tener la misma carga viral que los sintomáticos y que pueden ser un vector transmisor importante, aunque todavía no sabemos si de igual forma. Conocemos también que existen personas y eventos “super-contagiadores”, situaciones en las que el contagio es mucho más fácil: un 10-20% de los infectados que actúan como “super-contagiadores”, en lugares cerrados, concurridos y mal ventilados, con personas muy próximas, y dónde se grita, canta, tose o estornuda, con frecuencia y sin precauciones.



(Fuente: BMJ)

 

5. Cooperación. Está siendo fundamental la cooperación internacional, entre entidades públicas y privadas, centros de investigación, gobiernos y empresas que jamás antes se había dado a este nivel: desde el desarrollo de ensayos clínicos para lograr medicamentos promovidos por la OMS y otros países, hasta el diseño, evaluación, fabricación y distribución de las futuras vacunas, muy variadas y con tecnologías muy diferentes.

 

¿Y qué es lo más importante que nos queda por conocer?

 

6. ¿Por qué muchas personas no presentan síntomas? Se ha sugerido que puede ser por desarrollar una respuesta inmune rápida, por presentar una inmunidad previa por una reacción cruzada con otros coronavirus, por factores genéticos o porque la carga viral sea muy baja en el momento de la infección. En los niños pequeños se ha sugerido además que pueden tener un sistema inmune inmaduro que no desarrolle esa tormenta de citoquinas que parece ser uno de los factores que agrava la enfermedad, o que la frecuencia de estímulos inmunológicos recibidos por las vacunas infantiles tengan cierto papel protector inespecífico contra el coronavirus. Pero todavía no lo sabemos a ciencia cierta.

 

7. ¿Qué papel juegan la inmunidad cruzada y las reinfecciones? Aunque es una hipótesis que gana peso (personas no expuestas al SARS-CoV-2 que tienen una inmunidad celular T con memoria por reacción cruzada con los coronavirus responsables de los resfriados), no sabemos todavía qué influencia tiene esto en la COVID-19. Lo mismo ocurre con la posibilidad de reinfectarse, ¿cuánto dura la inmunidad?, ¿de qué depende en este caso concreto?, ¿el haber pasado la enfermedad, protege, cuánto?, ¿es posible la reinfección?, ¿qué pasa con esos pacientes que mejoran, están incluso días sin síntomas y vuelven a recaer?, ¿son reinfecciones, recaídas, mal curados, mal diagnosticados?, ¿cuál es la carga viral, la cantidad de virus, necesaria para la infección?, ¿influye eso en los síntomas o en la gravedad de la enfermedad?

 

8. ¿Qué efecto tiene la COVID-19 a largo plazo? Un porcentaje de los pacientes sufren secuelas más o menos importantes, que van desde la disnea y la fatiga, hasta daños en tejidos y órganos como pulmones, articulaciones y corazón, alteraciones neurológicas e hipertensión. ¿Puede acabar la COVID-19 siendo una enfermedad crónica?

 

9. Diagnóstico rápido y diferencial. Tenemos la tecnología pero necesitamos que llegue al ciudadano. Para el control de los brotes, necesitamos acabar de implementar sistemas de autodiagnóstico rápido, sencillos y baratos que no requieran muestras de sangre, a partir de saliva por ejemplo, que no necesiten personal sanitario y que uno mismo pueda realizarlos en su propia casa o lugar de trabajo y de forma repetida. Esto permitiría una monitorización individual de la posible infección. Aunque la sensibilidad sea más baja que las técnicas moleculares como la PCR, la sencillez y la posibilidad de repetir el test con frecuencia podría hacer que este tipo de herramientas fueran muy útiles para el cribado de la población. Esta tecnología ya está desarrollada, solo hay que implementarla.


De la misma manera, como es muy probable que el SARS-CoV-2 conviva en los próximos años con otros patógenos respiratorios, es necesario disponer de sistemas de diagnóstico diferencial, que permitan distinguir rápidamente si se trata de una infección por SARS-CoV-2, otros coronavirus, gripe, virus respiratorio sincitial, u otros. Esta tecnología también está desarrollada: la plataforma de diagnóstico CARMEN que combina microfluídos con tecnología de detección basado en CRISPR.

 

10. Transparencia, veracidad y coordinación siguen siendo una asignatura pendiente. Es sorprendente que todavía no se tengan datos fiables, coordinados y de forma inmediata del número de PCR que se hacen, cuántas son positivas, número de ingresados, enfermos en UCI y fallecimientos. Sin datos es muy difícil gobernar una pandemia. Por otra parte, sigue siendo fundamental una información veraz y trasparente sobre el virus y la enfermedad para evitar la proliferación de noticias falsas, malas interpretaciones o bulos. La falta de coordinación es desesperante.

 

Por último, una pregunta frecuente: ahora se detectan muchos más asintomáticos, ¿se está debilitando el virus?

 

El virus ni se está debilitando ni se está haciendo más virulento, no tenemos evidencias en este momento de que haya cepas más o menos virulentas. El SARS-CoV-2 es relativamente estable, al menos mucho más que otros virus como el de la gripe, que es el campeón de la variabilidad. Eso es debido a que tiene un mecanismo de control de las mutaciones, una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma.

 

Lo que está ocurriendo ahora, la sensación de que hay menos casos graves, no es debido a una mutación del virus, a que sea menos virulento. Es debido a otros factores extrínsecos al virus: estamos detectando muchos más casos asintomáticos porque se hacen más PCR y se están rastreando los brotes; las medidas que hemos tomado (mascarilla, higiene, distanciamiento, …) están evitando que el virus llegue a las personas más susceptibles, que se están protegiendo mucho mejor y toman precauciones; quizá estas medidas también contribuyan a que la carga viral sea menor; el tratamiento médico ha mejorado, ahora sabemos algo más sobre la enfermedad y los médicos saben a qué se enfrentan y comienzan los tratamientos antes; el sistema sanitario ya no está colapsado y se pueden atender mucho mejor los casos que llegan a ingresar y a las UCI. Pero como digo, el virus no parece que se haya atenuado y si infectara ahora a una persona susceptible (mayor de 75 años con patologías previas, por ejemplo), en principio la enfermedad sería igual de grave.

 

Sin embargo, esto no quiere decir que no existan mutaciones. Se ha identificado alguna mutación que puede afectar a la capacidad de infección del virus. En concreto desde hace meses se ha descrito una mayor presencia de aislamientos del coronavirus que portan una mutación denomina D614G. Se denomina así porque el aminoácido en la posición 614 de la proteína S del coronavirus ha mutado de un ácido aspártico (Asp o D) a una glicina (Gly o G). Los estudios en modelos in vitro, en cultivos celulares, demuestran que la nueva cepa con la mutación G614 infecta con mayor eficiencia las células que la cepa original. Parece ser que el mutante presenta una mayor cantidad de proteínas S en su superficie, por lo que se facilita la entrada a las células. También se ha demostrado que las personas infectadas con la variante mutante G614 tienen una carga viral más alta (medida como ARN viral) en las vías respiratorias superiores que los infectados con la variante original. Además, esta variante comenzó a circular de manera frecuente a partir de febrero de este año y ya es predominante en Europa, Estados Unidos y también en América del Sur. Sin embargo, aunque esto sugiere que la variante mutante puede ser más infecciosa, esto no quiere decir que sea más virulenta, más patógeno o que produzca una enfermedad más grave. Son dos cosas distintas, la capacidad de transmitirse y ser contagioso, y la virulencia y gravedad de la infección. La mutación no se asocia con un aumento de la severidad de la enfermedad.

3 comentarios:

  1. Muchísimas gracias por dar luz, al exceso de información (muchas veces falsa), con la que se nos bombardea diariamente.

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  2. Muy buen post. Muchas gracias por el tono y el rigor a la hora de exponer los puntos.

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  3. Muy interesante este artículo y muy necesario. Gracias por escribirlo.

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