viernes, 28 de mayo de 2021

Sobre el origen del SARS-CoV-2

Qué pasa, ¿qué ahora todos se han vuelto negacionistas y conspiranoicos? 

El pasado 14 de mayo, un grupo de científicos de universidades como Harvard, Chicago, Toronto, Cambridge, Yale, Stanford, Berkeley y del California Institute of Technology y Massachusetts Institute of Technology, publicaron una carta en la revista Science que la que solicitaban seguir estudiando sobre el origen del SARS-CoV-2: “Debemos tomar en serio las hipótesis sobre el origen tanto natural como de laboratorio hasta que tengamos suficientes datos. La investigación debe ser transparente, objetiva, basada en datos, que incluya una amplia experiencia, que esté sujeta a una supervisión independiente y que se gestione de manera responsable para minimizar el impacto de los conflictos de intereses. Las agencias de salud pública y los laboratorios de investigación deben abrir sus registros al público. Los investigadores deben documentar la veracidad y la procedencia de los datos a partir de los cuales se realizan los análisis y se extraen las conclusiones, de modo que los análisis sean reproducibles por expertos independientes”.

Qué pasa, ¿qué ahora todos se han vuelto negacionistas y conspiranoicos?

- Si me preguntas, ¿es posible hoy en día crear un nuevo virus artificial en el laboratorio? 

La respuesta es, si (mira por ejemplo Synthetic recombinant bat SARS-like coronavirus is infectious in cultured cells and in mice).

- ¿Es posible que un virus se escape de un laboratorio de seguridad? 

La respuesta es, si (mira por ejemplo Laboratory-acquired severe acute respiratory síndrome o Brucellosis confirmed in 65 people from Lanzhou veterinary institute o El descubrimiento del virus Marbug).

Entonces, ¿el SARS-CoV-2 se ha creado artificialmente y se ha escapado de un laboratorio? No podemos descartarlo, pero lo más probable es que no. Una cosa es que sea posible, otra distinta qué es lo más probable.


Los coronavirus son virus de animales

Los coronavirus (CoV) de animales se conocen desde finales de los años 30 (del siglo pasado). Son una gran familia dentro de los virus, compuesta por cuatro géneros (alfa, beta, gamma y delta-CoV). El género beta-CoV contiene a la mayoría de los que infectan a humanos y se subdivide a su vez en cuatro linajes (A, B, C y D). El origen de la mayoría de los alfa y beta-CoV está en los murciélagos y roedores, mientras que las aves son el mayor reservorio natural de los gamma y delta-CoV. Desde hace miles de años, los CoV han estado constantemente cruzando la barrera entre especies. 


(Fuente: Profesión Veterinaria, 23(94), Julio-Octubre 2020)

Una de las características de los coronavirus es su tremenda capacidad de saltar de una especie animal a otra

Los CoV causan, principalmente, enfermedades respiratorias y gastrointestinales en muchos animales de granja y domésticos: el virus de la bronquitis infecciosa de las aves, el coronavirus respiratorio canino, la hepatitis murina, el coronavirus bovino, el virus de la gastroenteritis transmisible en cerdos, la peritonitis infecciosa felina y un largo etcétera. Los CoV se aíslan de aves, ratones, ganado vacuno, cerdos, gatos, perros, animales silvestres, …. Uno de los animales que más tipos diferentes de coronavirus alberga y que, por tanto, actúa como un almacén o reservorio natural de este tipo de virus son … los murciélagos. Se han identificado más de 200 tipos distintos de CoV en los murciélagos y el 35% del viroma (el conjunto de genomas de virus) del murciélago son CoV. (Por cierto, los murciélagos no son roedores, son los únicos mamíferos voladores, de los que existen más de 1.200 especies distintas, representan aproximadamente un 20% de todas las especies de mamíferos, y están presentes en todos los continentes, excepto en la Antártida. Algunas de sus colonias pueden albergar cientos de miles de individuos). 


Los coronavirus humanos

En 1965 se describieron un nuevo tipo de virus respiratorios humanos, “parecidos al virus de la gripe”, muy difíciles de cultivar en el laboratorio y que solo se podían detectar infectando voluntarios. La naturaleza exacta de esos virus era un misterio, hasta que en 1967, una mujer, June Almeida, desarrolló un nuevo método para poder verlos por microscopía electrónica. La técnica, absolutamente novedosa, consistía en emplear anticuerpos marcados que se unían a las partículas virales y así poderlas ver al microscopio. Las imágenes que los investigadores obtuvieron les recordaban al halo que se observa en el sol, la corona solar y decidieron llamarlos corona-virus. Habían nacido un nuevo tipo de virus respiratorios: los coronavirus humanos (HCoV).

En humanos, además del SARS-CoV-2, se conocen otros seis coronavirus que causan enfermedad. Cuatro de ellos causan una infección leve y se denominan seguido de un código: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1. El 30% de los catarros comunes están producidos por estos cuatro coronavirus, en algunos casos también cursan con trastornos digestivos, y en niños y personas mayores inmunocomprometidas pueden llegar a ser graves. Su distribución es global y tienden a ser estacionales (invierno en climas templados). El primero que se descubrió fue el HCoV-229E, que se aisló del tracto respiratorio de un paciente en 1966. Al año siguiente, se aisló el HCoV-OC43. A finales de 2004 se descubrió un nuevo CoV, HCoV-NL63 aislado de un bebé de siete meses en Holanda. Se ha encontrado sobre todo en niños pequeños, ancianos y personas inmunocomprometidas. El mismo año se aisló el HCoV-HKU1 de un paciente de 71 años hospitalizado por neumonía y bronquiolitis en Hong Kong.

En 2002, se describió el SARS-CoV (8.096 casos y 774 muertos) que causaba una neumonía aguda y severa. Se extendió por 27 países. Diez años después, en 2012 apareció el MERS-CoV, un nuevo coronavirus que causó el síndrome respiratorio de Oriente Medio, y que aunque infectó a menos personas, unas 2.500, su letalidad fue mucho mayor, de hasta el 35%. El MERS-CoV todavía se aísla de forma esporádica.

Todos estos HCoV tiene un origen animal. HCoV-NL63, HCoV-229E, SARS-CoV y MERS-CoV se han originado en CoV de murciélagos, mientras que el origen de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 está en los roedores.

(Fuente: Profesión Veterinaria, 23(94), Julio-Octubre 2020)

A este tipo de virus que infectan al ser humano pero que tienen un origen animal se les denomina zoonóticos. Más del 70% de los patógenos humanos emergentes son de origen animal.

En este salto desde el murciélago o el roedor al ser humano ha habido otros animales que han actuado como intermediarios y donde los virus se han ido adaptado para infectar al ser humano: las civetas y los mapaches en el caso del SARS-CoV, los dromedarios en MERS-CoV, o el ganado vacuno en HCoV-OC43. Murciélagos y roedores actuarían, por tanto, como reservorio natural o lugar donde los ancestros de estos HCoV viven y se multiplican y son el origen común de infecciones en otros animales. En los hospedadores intermedios, los CoV se irían adaptado al ser humano.

Actualmente, los HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1 están muy adaptados al ser humano, son fácilmente transmisible y causan infecciones leves. Por el contrario, SARS-CoV y MERS-CoV son mucho más patógenos, no están tan bien adaptados y por eso su transmisión entre humanos no es tan frecuente (desde 2004 no se ha vuelto a detectar ningún caso de SARS-CoV, y los brotes de MERS-CoV siguen estando asociados al contacto con dromedarios que actúan como reservorio intermedio del virus).

La familia de coronavirus es muy diversa, se mezclan entre ellos y saltan de una especie animal a otra. No podemos descartar por tanto, que otro nuevo coronavirus como SARS-CoV y MERS-CoV vuelva a aparecer y a darnos problemas.


El origen de SARS-CoV-2

Una de las zonas del genoma más interesantes del SARS-CoV-2 para investigar su origen es la que codifica para la proteína S, porque es la más variables y porque su función es esencial para la entrada en la célula. La proteína S (de spike) forma esas espículas que se proyectan hacia al exterior y que le dan el nombre al corona-virus. El SARS-CoV-2 inicia la entrada en las células humanas después de que la proteína S se una al receptor de la membrana celular, que en este caso es el ACE2. La función biológica de este receptor ACE2 es la maduración de la angiotensina, una hormona que controla la vasoconstricción y la presión arterial. ACE2 es una proteína de membrana que se expresa en pulmones, el corazón, los riñones y el intestino.

La proteína S es la llave de entrada del virus a la célula y la cerradura en la célula es el receptor ACE2. Los modelos en 3D demuestran que en este proceso, la proteína S se divide en dos subunidades, S1 y S2, que se separan por la acción de una enzima de la célula con actividad proteasa, que se denomina furina. Así, S1 se une a su receptor ACE2 y el otro fragmento S2 es escindido a su vez por otra proteasa de la superficie de la célula humana, denominada TMPRSS2. Como resultado la envoltura de virus se fusiona con la membrana de la célula y el virus entra en su interior. Por tanto, la subunidad S1 se encarga de la unión al receptor, mientras que S2 es responsable de la fusión de las membranas.


Modelo en 3D de la proteína S de SARS-CoV-2 (Fuente).

Los análisis estructurales, genómicos y bioquímicos de esa proteína S nos permiten estudiar este proceso en detalle y demuestran que SARS-CoV-2 posee dos particularidades importantes, que pueden relacionarse con su origen.

1. El dominio RBD de la proteína S tiene una alta afinidad por el receptor ACE2

En primer lugar, la proteína S de SARS-CoV-2 posee una secuencia que se denomina RBD (dominio de unión al receptor), la parte más variable del genoma del virus, en la que hay seis aminoácidos que son esenciales para unirse al receptor ACE2. Si comparamos esa secuencia entre SARS-CoV-2 y el SARS-CoV, solo un aminoácidos de esos seis es común. La proteína S de SARS-CoV-2 tiene, por tanto, un dominio RBD que se une con una muy alta afinidad al receptor ACE2 de humanos, pero también de otras especies animales con una alta homología en ese receptor, como hurones o gatos. Esta alta afinidad por el receptor ACE2 probablemente influye en la alta capacidad de infectar las células que tiene este virus. Sin embargo, los análisis computacionales indican que ese dominio no es el mejor posible para unirse al receptor, teóricamente puede haber otras combinaciones que sean aún más eficaces para unirse al receptor. Esto sugiere que esa secuencia ha surgido por un proceso de selección natural a lo largo de pases del virus entre personas o animales. Si fuera un producto manipulado por ingeniería genética, lo habríamos hecho mejor. Si alguien hubiera diseñado este nuevo virus para que fuera patógeno lo hubiera hecho mejor.

2. La proteína S posee una secuencia de corte por furina

La otra particularidad de la proteína S de SARS-CoV-2 tiene que ver con el sitio de unión entre esas dos subunidades, S1 y S2, de las que está formada. En SARS-CoV-2 esa proteína S tiene una secuencia entre esas subunidades que permite el corte por la enzima de la célula, la furina, y por otras proteasas. Eso determina la infectividad del virus y su rango de hospedador, a qué células o animales puede infectar. Aunque algunos HCoV, como el HKU1, también tienen esa característica, el sitio de corte por furina no es muy frecuente en todos los coronavirus, y menos en los del grupo beta, al que pertenece el SARS-CoV-2. Esta secuencia tan peculiar, ¿podría ser fruto de la manipulación genética del virus? Si lo comparamos con lo que ocurre en el virus de la gripe, muy probablemente se haya generado también por selección natural.


Características de la proteína S de SARS-CoV-2 y otros coronavirus relacionados. Se detalla de forma progresiva la secuencia de nucleótidos del genoma, la secuencia de aminoácidos de la proteína S con sus dos subunidades S1 y S2, el dominio de unión al receptor (RBD) y la zona de corte por furina (polybasic clevage site). (Fuente)

En algunos virus de la gripe aviar se ha visto que en situaciones de alta densidad de poblaciones de aves, se selecciona de forma natural este tipo de secuencias de corte en la hemaglutinina de la envoltura (similar a la proteína S del coronavirus). Esto hace que el virus se replique más rápidamente y sea más transmisible. Así es cómo algunos virus de gripe aviar de baja patogenicidad se convierten en virus de alta patogenicidad. También se ha observado la adquisición de estos sitios de corte en la hemaglutinina después de pases repetidos del virus en cultivo celular o en animales. Por lo tanto, esta nueva propiedad es fruto de la selección natural. Lo mismo ha podido ocurrir en el coronavirus.

Si el origen del genoma de SARS-CoV-2 fuera la ingeniería genética, muy probablemente se habrían empleado algunos sistemas genéticos ya presentes en otros beta-CoV y los datos no demuestran nada de esto. Por el contrario, lo más probable es que estas dos características del virus sean fruto de la selección natural y para ello hay dos posibles escenarios: que se haya seleccionado en un animal antes de transferirse al ser humano; o que la selección haya ocurrido en el ser humano después de su transferencia desde un animal.

3. Selección en un animal antes de transferirse a humanos

Desde el inicio, el origen de SARS-CoV-2 se ha relacionado con el mercado de animales vivos de Wuhan. Cuando se comparan los genomas de los CoV, el más parecido al SARS-CoV-2 es el aislado de un murciélago en Yunnan (China) en 2013, el genoma RaTG13 de Rhinolophus affinis, con más de un 96% de identidad. Sin embargo, cuando se compara la zona RBD de la proteína S difieren significativamente. En otros estudios, se han analizado muestras de varios pangolines (Manis javanica) que llegaron a China por contrabando entre 2017 y 2018, y han detectado coronavirus con una similitud entre el 85 y el 92% con el SARS-CoV-2. Aunque el virus del murciélago sigue teniendo una homología a nivel del genoma mayor, la similitud entre el SARS-CoV-2 y los coronavirus del pangolín era especialmente alta en el dominio RBD de la glicoproteína S, incluidos los seis aminoácidos característicos de esa zona en SARS-CoV-2. Esto refuerza la idea de que la optimización de la proteína S para unirse al receptor ACE2 humano es fruto de la selección natural y no de ingeniería genética o de pases sucesivos del virus en un laboratorio.

Sin embargo, ni los coronavirus de murciélagos ni los de los pangolines tienen el sitio de corte de furina en la proteína S. Los coronavirus son muy frecuentes entre estos y otros animales y es muy probable que todavía no hayamos dado con el precursor animal del SARS-CoV-2. No podemos descartar que fenómenos de mutación, inserción y deleción hayan ocurrido de forma natural en el gen S en algún otro animal, probablemente con alta densidad de población y con un receptor ACE2 similar al humano. 

4. Selección en humanos después de su transferencia desde un animal

Otra posibilidad es que el SARS-CoV-2 haya adquirido esas características mientras se transmitía de forma indetectable entre humanos. Todos los genomas de SARS-CoV-2 secuenciado hasta ahora demuestra que tienen un origen clonal a partir de un ancestro común en Wuhan, muy probablemente a principios de noviembre de 2019. La presencia en los pangolines del mismo dominio RBD en la proteína S sugiere que esa característica ya estaba en el virus antes de su salto a humanos. Quizá, entonces, el sitio de corte por furina fue el que se seleccionó durante la transmisión entre humanos. Esto presupone que el virus estaba presente antes de noviembre de 2019 y que se transmitía entre nosotros de forma indetectable durante un tiempo. Eso ahora no lo sabemos, pero sería muy interesante si somos capaces de hacer estudios retrospectivos y comprobar si realmente el virus circulaba entre nosotros antes de su estallido en Wuhan a finales de 2019.

El hecho de que SARS-CoV-2 entró en los seres humanos a partir de un origen animal implica que la probabilidad de futuros brotes es muy alta, ya que virus similares siguen circulando en la población animal y podrían volver a saltar a los seres humanos.

Como vemos las peculiares características de SARS-CoV-2 ya estaban en la naturaleza y no hay que imaginar experimentos de laboratorio para explicar su origen. Conocemos menos del 1% de los virus que hay ahí fuera y más del 70% de los nuevos virus emergentes tienen su origen en los animales. Los virus son millones de millones de “individuos”, que se multiplican a una velocidad enorme y con una frecuencia de mutación y recombinación extraordinaria. Los virus no es que muten, es que viven mutando. En ellos, la evolución va a cámara rápida. La naturaleza tiene suficientes recursos como para generar este y otros muchísimos virus.

5. SARS-CoV-2 en animales

Otro dato interesante es que hay una gran cantidad de animales que o son susceptibles a una infección experimental con SARS-CoV-2 o lo han adquirido de forma natural. Entre los que se han podido infectar experimentalmente están: gatos domésticos, perros, hurones, visones, hámster, algunas especies de ratas y ratones, macacos, mono verde africano, musarañas, murciélagos frugívoros, mapaches, conejos de laboratorio, ganado bovino, …. Por el contrario, no se ha conseguido infección experimental en ardillas, perros de la pradera, ratones domésticos y un tipo de murciélagos gigantes marrones. Los estudios con ratones de laboratorio mostraron que aunque no eran susceptibles a una infección experimental con la cepa ancestral de SARS-CoV-2, dos variantes que han surgido en humanos sí que dieron lugar a la replicación del virus en los pulmones. Este es un hallazgo importante, ya que demuestra que el rango de hospedadores de SARS-CoV-2 puede ampliarse conforme el virus vaya evolucionando y vayan surgiendo nuevas variantes.

Por otra parte, se han demostrado infecciones adquiridas naturalmente de SARS-CoV-2 en perros, gatos y hurones en entornos domésticos, en tigres, leones, pumas y leopardos en colecciones zoológicas, en gorilas y en granjas de visón americano. De momento, las granjas de visones son la única evidencia de mantenimiento de una infección adquirida naturalmente en una población animal y salto a los humanos.


Lo más probable es un origen natural, pero ¿es posible otra hipótesis?

A pesar de todo lo que acabamos de decir, es verdad que hay dudas razonables sobre qué se hacía y cómo se trabajaba en el Instituto de Virología de Wuhan.

China tardó ¡un año! (14 de enero de 2021) en permitir que un equipo internacional de la OMS visitara Wuhan para investigar sobre el origen del virus. Su conclusión fue que "muy probable" el SARS-CoV-2 tuviera un origen animal, aunque no se sabe cuál. Desgraciadamente, fue el Gobierno chino el que recogió los datos y las muestras y recopiló toda la información, mientras que el equipo internacional solo pudo trabajar sobre esos datos e informes.

Por otra parte, se sabía que desde antes de 2008, se venían realizando experimentos de manipulaciones genéticas de los coronavirus SARS y MERS, denominadas “ganancias de función”, para mejorar su capacidad de infección y transmisión.

Desde 2014, el Gobierno estadounidense había establecido una moratoria a la financiación de este tipo de experimentos por su peligrosidad y un potencial pandémico.

En marzo de 2020, los máximos responsables del Instituto señalaron que ningún trabajador del mismo había dado positivo en los tests de detección del SARS-CoV-2. Pero, recientemente se ha hecho público que al menos tres científicos del Instituto enfermaron con síntomas compatibles de COVID-19 un mes antes del anuncio oficial de la existencia de un nuevo coronavirus, por lo que sigue habiendo serias dudas sobre el nivel de bioseguridad del Instituto. En un informe de 2018 de técnicos del Departamento de Estado de EE.UU. para verificar la bioseguridad de las instalaciones del Instituto, se mostraba la preocupación por la falta de seguridad, debilidades de gestión del laboratorio y falta de personal especializado, y describía que muchos de los trabajos no se hacían dentro de las instalaciones de BSL4.

CONCLUSIÓN: con los datos que tenemos en este momento, la hipótesis más probable es que el SARS-CoV-2, como el resto de CoV humanos, sea de origen natural, a partir de un reservorio natural de CoV de murciélagos y a través de alguna especie intermedia (todavía sin identificar) donde se fue adaptando al ser humano. La naturaleza tiene suficiente recursos para generar este y cualquier otro virus. Sin embargo, la tremenda opacidad y falta de trasparencia del Gobierno Chino hace que no se pueda descartar como hipótesis, menos probable pero posible, un origen en el laboratorio. Solo una investigación transparente, objetiva, basada en datos, e independiente nos dirá la verdad.  


Referencias:

- The proximal origin of SARS-CoV-2. Andersen, K.G., et al. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9

- Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2Renhong Y., et al. Science  27 Mar 2020. Vol. 367, Issue 6485, pp. 1444-1448.

- Zoonotic origins of human coronaviruses. Ye, Z-W, y col. Review Int J Biol Sci. 2020 Mar 15;16(10):1686-1697. doi: 10.7150/ijbs.45472.

- Zoonotic origins and animal hosts of coronaviruses causing human disease pandemics: A review. Latif, AA, y col. Review Onderstepoort J Vet Res. 2020 Dec 21;87(1):e1-e9. doi: 10.4102/ojvr.v87i1.1895.

- Natural selection versus creation: a review on the origin of SARS-COV-2Barh, D., y col. Review Infez Med. 2020 Sep 1;28(3):302-311.

TWiV 762: SARS-CoV-2 origins with Robert Garry (May 30, 2021).

martes, 25 de mayo de 2021

Primer caso de infección humana por H5N8

Los virus de la gripe siguen siendo una amenaza pandémica

El pasado 20 de febrero, las autoridades rusas anunciaron la detección de siete casos de infección por el virus de la influenza A (H5N8). Se trataba de trabajadores de una granja de aves del sur de Rusia, todos fueron casos leves o asintomáticos. No hay evidencia de transmisión de persona a persona. Los virus H5N8 han estado circulando en las poblaciones de aves europeas desde 2014, causando grandes brotes y afectando a varios millones de aves de corral. Pero hasta ahora no se había detectado transmisión a humanos.

La propagación mundial del subtipo H5N8 se ha convertido en una preocupación muy importante no solo para las granjas de aves de corral y aves silvestres, sino también para la salud pública mundial

Según el grado de patogenicidad, existen dos tipos de cepas del virus de la gripe aviar: las de baja patogenicidad y las altamente patógenas (HPAI, Highly Pathogenic Avian Influenza). Estas últimas producen una infección letal en un alto porcentaje de las aves infectadas. Normalmente, los subtipos H5 y H7 son las más patógenas. El primer brote de cepas HPAIV en aves se describió en Escocia en 1959, con el subtipo de influenza A H5N1. Desde entonces, se han descrito brotes de H5N1, y de sus reordenamientos genéticos (H5N2, H5N5, H5N6 y H5N8), en todo el mundo, tanto en granjas de aves de corral como en aves silvestres, con una mortalidad masiva. Estos virus se transmitan con tanta facilidad que la forma de controlar los brotes y evitar su propagación es el sacrificio de toda la granja.


Se ha demostrado que algunos de los virus H5 pueden además atravesar la barrera de especie y transmitirse a los mamíferos, incluidos al ser humano. Por ese potencial zoonótico y pandémico, los brotes H5 se vigilan de forma constante. En los últimos años, se han informado algunos casos de infecciones en humanos, por algunos subtipos de H5. En concreto, hasta la fecha, ha habido un total de 862 casos humanos confirmados por laboratorio de infección por H5N1 notificados a la OMS, incluidas 455 muertes. Estos casos procedían de 17 países, la mayoría de Egipto e Indonesia. Hasta ahora no se ha documentado ninguna transmisión sostenida de persona a persona de los virus H5N1, a pesar de casos probables que surgen a través del contacto cercano. Por otra parte, van apareciendo nuevos reordenamientos y variantes virales. Se ha visto que el H5N6 ha reemplazado al H5N1 como el subtipo circulante dominante en patos, en el sur de China.

Respecto al H5N8, se aisló por primera vez de un pato doméstico en un mercado de animales vivos en Jiangsu, China, en 2010. En noviembre de 2013 se volvió a detectar en aves domésticas en Zhejiang (China). A principios de 2014 provocó brotes en aves domésticas y silvestres en Corea del Sur y en Japón y a finales de ese mismo año se detectó en Estados Unidos, Rusia y varios países europeos. En 2016, el H5N8 resurgió en China, Mongolia, Rusia, Europa e India, mostrando claramente una propensión a una rápida propagación global en las aves migratorias.

A lo largo de 2020 ha habido brotes continuos en aves de corral y aves silvestres por H5N8 (y en algunos casos por los subtipos H5N1, H5N2 y H5N5) en al menos 46 países, desde China, Corea del Sur y Japón hasta Sudáfrica, Rusia y Kazajstán, en varios países europeos, incluidos Dinamarca, Alemania, Irlanda, los Países Bajos y el Reino Unido, hasta Oriente Medio (Israel). En España se han notificado tres brotes en aves silvestres en los últimos meses, en Cantabria, Girona y Zamora.

Se ha comprobado que algunos de estos aislamientos de H5N8 albergan varias mutaciones preocupantes, como la T160A (una sustitución en la posición 160 de la H de una Alanina en vez de la Treonina original), que se ha relacionado con una mejor capacidad de unión al receptor de ácido siálico alfa-2,6. Por eso, la detección del salto de virus H5N8 de aves a humanos es preocupante, aunque el riesgo para la población general sea muy bajo.

Hasta el momento otros virus de la gripe aviar del tipo H5N1, H7N9 y H10N8 han provocado infecciones, en algunos casos graves, en humanos. Afortunadamente, estos nuevos virus de la gripe no parece que se trasmitan fácilmente de persona a persona, por lo que aunque sean virulentos su transmisibilidad entre humanos es escasa. La preocupación de los científicos es que estos nuevos virus pudieran cambiar y hacerse fácilmente transmisible entre personas, lo que podría causar una pandemia importante. Por ejemplo, sabemos que tan solo cinco pequeños cambios o mutaciones son suficientes para hacer que el virus H5N1 se trasmita entre mamíferos por el aire.

La migración de las aves silvestres a larga distancia, la enorme capacidad innata para el reordenamiento y constante variación antigénica de los virus de la influenza (ver más abajo), y la mayor capacidad de unión al receptor de tipo humano suponen un riesgo potencial para la salud pública mundial. El riesgo es muy bajo, pero hoy sabemos que compensa seguir vigilantes.

Referencia: Emerging H5N8 avian influenza viruses. Shi, W., y col. Science, 21 May 2021. Vol. 372, Issue 6544, pp. 784-786. DOI: 10.1126/science.abg6302.

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Para recordar

El virus de la gripe o influenza pertenece a la familia de los Orthomyxovirus, es un virus de la clase V de la clasificación de Baltimore. En realidad no hay un virus de la gripe, sino muchos tipos distintos. Influenza es el campeón de la variabilidad.




Existen cuatro tipos del virus de la gripe: A, B, C y D, que son genéticamente distintos. El virus de tipo A puede infectar a más de 105 especies distintas de aves en todo el mundo, pero el reservorio natural son las aves acuáticas costeras, como las gaviotas y patos, desde donde se trasmiten a especies terrestres y de corral. Pero también pueden infectar a otras especies animales, como cerdos, caballos, focas, murciélagos … y por supuesto al ser humano. No todos los virus de la gripe infectan al ser humano, sino solo aquellos que pueden unirse a los receptores de las células humanas, los que se han adaptado al ser humano. La gripe es por tanto una zoonosis: una enfermedad de animales que ha pasado al ser humano.

El virus de la gripe está rodeado de una membrana o envoltura y tiene un genoma contenido en ocho fragmentos de RNA con información para diez proteínas. Dos de ellas, las denominadas hemaglutinina (que se abrevia con la letra H) y neuraminidasa (con la letra N) son las glicoproteínas de la envoltura y son muy importantes en la infección. Son también muy variables. Hasta ahora se conocen 18 subtipos distintos de H (H1, H2, H3, … H18) y 11 de N (N1, N2, N3, … N11). Así, el virus que lleva la H de tipo 1 y la N de tipo 1 en su envoltura, se denomina H1N1; el que lleva la H de tipo 1 y la N de tipo 2, se denomina H1N2, y así sucesivamente hasta H18N11, según las distintas combinaciones posibles entre estas dos proteínas del virus. Se han identificado la mayoría de estas combinaciones HxNx en aves. Los virus de la gripe que normalmente infectan al ser humano suelen ser de los tipos H1N1, H2N2 o H3N2.

Los virus de la gripe pueden variar de dos formas. Cuando el virus se multiplica, puede sufrir algunos errores (o mutaciones) en los genes de la H y de la N, lo que origina que a su vez haya varios subtipos o cepas distintas de virus H1N1, H2N2,… que cambian con el tiempo y que son la causa de los brotes o epidemias de gripe estacionales y de que haya que renovar las vacunas cada uno o dos años. Por eso, las vacunas contra la gripe se preparan con un cóctel de los virus que se trasmitieron en la población el año anterior.

Pero además, el virus de la gripe puede variar porque se puede mezclar o recombinar cuando distintas cepas del virus infecten a la vez a un mismo animal. Por ejemplo, esto puede ocurrir en un cerdo infectado al mismo tiempo por un virus de la gripe humana de tipo H2N2 y por otro de aves de tipo H3N8. Dentro del cerdo, los virus se recombinen y mezclan entre si y se produce una nueva estirpe de virus (tipo H3N2), que toma la H3 del virus de aves y la N2 del virus humano, y que es capaz de infectar y multiplicarse en humanos. El cerdo puede actuar por tanto como un auténtico tubo de ensayo natural donde se mezclen y aparezcan nuevas recombinaciones del virus. Esto explica la aparición de cepas pandémicas: nuevos tipos del virus de la gripe que causan epidemias mundiales porque la población humana no ha estado nunca expuesta a este nuevo virus y no tiene defensas contra él y se trasmite fácilmente.

miércoles, 19 de mayo de 2021

Combinar vacunas: el culebrón de AstraZeneca

Hoy comienzo por la conclusión: si a usted le citan dentro de unas semanas para la segunda dosis de la vacuna, no lo dude, y póngase la que le digan. Es mejor estar vacunado con una segunda dosis de lo que sea que quedarse solo con la primera dosis. Hay que tener más miedo al virus que a las vacunas.

Dicho esto, comenzamos. La norma general es que las vacunas no son intercambiables y que solo se hace en casos muy excepcionales. Algunas razones para combinar vacunas distintas pueden ser que no se dispongan de más dosis de la primera vacuna o que se desconozca el fármaco que se aplicó en primer lugar. Tienen que ser vacunas que estén autorizadas con la misma dosis para la misma población y con el mismo antígeno. Esto último no se cumple en el caso de la vacuna de Oxford/AstraZeneca (ahora Vaxzevria) que está basada en vectores de adenovirus y la de Pfizer/BioNTech (también denominada Comirnaty) de RNA mensajero, aunque ambas inducen respuesta contra la misma proteína S del virus. Por eso, lo recomendable en este caso es hacer antes algunos ensayos clínicos para comprobar qué efecto tiene combinar ambas formulaciones. No se puede descartar que la combinación proporcione un mayor nivel de inmunidad y que sea más duradera.


Com-COV

En Reino Unido comenzaron hace unos meses un ensayo clínico (denominado Com-COV) para comprobar qué efecto tenía combinar ambas vacunas. En un principio, la razón de este trabajo no ha sido los pocos casos de trombosis que se han asociado a la vacuna de AstraZeneca (ver Trombocitopenia inmune trombótica inducida por la vacunasino estar preparados para una posible falta de suministro de vacunas, que pudiera suplirse combinando vacunas con distintas formulaciones. 

Recientemente, The Lancet ha publicado un resultado preliminar de este estudio. Los datos definitivos se esperan para el mes de Junio. Han participado 830 voluntarios, mayores de 50 años. Se han hecho cuatro grupos diferentes según la combinación de las dos dosis: AstraZeneca+AstraZeneca, AstraZeneca+Pfizer, Pfizer+Pfizer, Pfizer+AstraZeneca. Se ha probado también el efecto de dar la segunda dosis a los 28 o a los 84 días después de la primera. Lo que se ha publicado ahora son los resultados de reactogenicidad, las reacciones adversas leves que ocurren en las primeras 24-48 horas después de la vacunación. Según esta publicación, los casos de febrícula, dolores musculares o articulares y fatiga generalizada llegan a triplicarse entre los que recibieron una combinación de Pfizer y AstraZeneca, frente a los que fueron vacunados con la misma fórmula las dos veces. Estos efectos secundarios no llegaron a ser graves, eran de corta duración y se aliviaban con paracetamol. Ninguno requirió hospitalización. El ensayo continúa para comprobar el efecto de la combinación en la generación de anticuerpos (lo que se denomina inmunogenicidad). Una limitación de este estudio, que comentan los propios autores, es que se ha realizado en mayores de 50 años y que los efectos secundarios más graves suelen ocurrir en menores de esa edad. Han comenzado también otros estudios en los que combinan además las vacunas de Moderna y de Novavax.

CombiVacs

Es el ensayo español, coordinado por el Instituto de Salud Carlos III y presentado ayer en rueda de prensa. Se trata de un estudio muy básico en fase II para comprobar, como en Com-COV, la reactogenicidad (reacciones adversas leves que ocurren en las primeras 24-48 horas después de la vacunación) e inmunogenicidad (generación de anticuerpos específicos contra el virus). Ha involucrado un total de 663 voluntarios que ya habían recibido la primera dosis de AstraZeneca: a 442 les han dado una segunda dosis de Pfizer y a la los otros 221 sin segunda dosis. El rango de edad ha sido entre 18 y 59 años. Está previsto que el estudio dura doce meses. Ahora han presentado los resultados preliminares obtenidos después de dos semanas de haber inoculado la segunda dosis. Este estudio lo único que aporta es que los síntomas leves a las 24-48 horas después de la segunda dosis son los esperables y que hay un aumento de anticuerpos IgG contra la proteína S del virus neutralizantes. Ambos resultados eran los esperables (siempre hay una aumento de respuesta inmune después de una segunda dosis de cualquier vacuna). Nada más se puede concluir de este ensayo. 

Sorprende que no se hayan incluido otros grupos control, comparar por ejemplo AstraZeneca+AstraZeneca, AstraZeneca+Pfizer, Pfizer+Pfizer, Pfizer+AstraZeneca, como ha hecho el ensayo Com-COV, e incluso con una sola dosis de ambas vacunas. Este ensayo, por tanto, no avala la segunda dosis de Pfizer en los vacunados con AstraZeneca.

Si realmente quieres concluir algo, TODO ensayo experimental debe tener SIEMPRE sus propios controles y no vale “usar” los controles o resultados de otros experimentos

En conclusión, ambos estudios, Com-COV y CombiVacs, de momento solo han evaluado los efectos secundarios leves que aparece a las 24-48 horas después de la vacunación y la producción de anticuerpos neutralizantes. No sirven para evaluar esos posibles efectos secundarios graves que ocurren con muy baja frecuencia.  Para ello, lo mejor sería fijarse en los datos que ha proporcionado Reino Unido, donde ya han vacunado cerca de 6 millones de personas con la segunda dosis de AstraZeneca y han observados 6 casos de efectos adversos graves, menos de 1 por millón de vacunados. O simplemente seguir la recomendación de los expertos, la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la OMS o el informe de diecisiete sociedades científicas que siguen recomendado dar la segunda dosis de AstraZeneca a menores de 60 años.

AstraZeneca sigue siendo una vacuna eficaz y segura. La pésima gestión (también de la propia empresa) y peor comunicación han generado un problema donde no lo había. Crea desconfianza y dudas en las vacunas entre la ciudadanía cuando el mensaje debería ser claro, contundente, único y transparente. Ahora, probablemente, donaremos de manera altruista y humanitaria a otros países menos desarrollados las dosis que nos sobren (ironía).

Este artículo me ha gustado:¿Segunda dosis de Pfizer o de AstraZeneca? Evidencias científicas para tomar una decisión. (El Diario.es, 21/5/2021, Esther Samper).




Crónica de una muerte anunciada

Entre todos la mataron y ella sola se murió


Agosto - Contrato de la UE con AZ (300 millones de dosis).

Enero 2021

28 de enero - AZ anuncia que no sabe ni cuándo ni cuántas dosis va a suministrar.

29 de enero – La Agencia Europea del Medicamento (EMA) autoriza su empleo en mayores de 18 años.

Febrero 2021

1 febrero - La UE firma un contrato por 40 millones de dosis.

5 de febrero - España aprueba su uso entre 18-55 años

8 de febrero - Llegan las primeras dosis a España. Sudáfrica suspende la vacunación con AZ por su baja eficacia con la variante sudafricana.

Marzo 2021

11 de marzo - Dinamarca suspende la vacunación por algunos casos de trombos. Otros países también. La EMA asegura que la vacuna es segura y recomienda seguir vacunado. En España, Sanidad anima a seguir la vacunación pero Andalucía y Castilla y León se desmarcan.

12 de marzo - AZ anuncia un recorte en el suministro.

16 de marzo - España y otros países europeos suspenden la vacunación con AZ.

22 de marzo - Italia descubre 29 millones de dosis de AZ  “escondidas”. AZ presenta un nuevo estudio que aumenta la eficacia hasta un 79% y añade más estudios sobre mayores de 65 años. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. dice que este estudio está desfasado e incompleto. 

24 de marzo - España reanuda la vacunación con AZ a menores de 65 años.

25 de marzo - AZ rectifica el estudio y anuncia que la eficacia es del 76%.

30 de marzo - AZ decide cambiar de nombre: ahora es Vaxzevria. 

Abril 2021

6 de abril - AZ suspende los ensayos en niños en UK. Un funcionario de la EMA hace un “spoiler” y reconoce un posible vínculo entre trombos y la vacuna.

7 de abril - Informe de la EMA: posible vínculo entre trombos y vacuna, casos muy raros e infrecuentes, pero la vacuna es segura y eficaz. Valora riesgo-beneficio: recomienda seguir con la vacunación.

8 de abril - Sanidad suspende la vacunación (segunda dosis) en menores de 60 años. 

9 de abril - Sanidad decide vacunar con AZ  entre 60 y 69. Se publica el primer artículo en el NEJM que relaciona trombos y vacuna. 

14 de abril - Se publica el segundo artículo en el NEJM que relaciona trombos y vacuna. 

19 de abril – ISCIII comienza el ensayo CombiVacs.

23 de abril – Nuevo informe de la EMA: sigue recomendando la vacuna de AZ y segunda dosis.

28 de abril – Reino Unido publicado datos: 5,9 millones de vacunados con la segunda dosis de AZ y casos de trombos 1 por millón de vacunados. 

31 de abril – Llegan a España 1,5 millones de dosis de AZ.

Mayo de 2021

8 de mayo – Se cumple el plazo de 12 semana para la segunda dosis de AZ (según ficha técnica). Algunas CCAA solicitan a Sanidad administrar la segunda dosis de AZ a menores de 60 años. Cientos de miles de vacunas retenidas en los congeladores. 

10 de mayo - La UE rompe su contrato con AZ. Diecisiete sociedad científicas reclaman la segunda dosis opcional y voluntaria.

11 de mayo – Sanidad comienza la vacunación (segunda dosis) entre 60 y 69, el resto a la espera.

12 de mayo - The Lancet publica que combinar vacunas provoca efectos leves más frecuentes.

13 de mayo - Noruega elimina AZ de su estrategia de inmunización.

18 de mayo – Primeros resultados del ensayo CombiVacs: administra Pfizer como segunda dosis genera una mayor respuesta de anticuerpos neutralizantes. Los efectos secundarios a corto plazo son leves y muy similares a los observados tras la segunda dosis de AZ. El Ministerio decide que los menores de 60 años vacunados con AZ recibirán una segunda dosis de Pfizer. 

19 de mayo - Se propone que el ciudadano pueda elegir qué segunda dosis quiere ponerse: AZ o Pfizer.

                                                                                           ... continuará.



domingo, 9 de mayo de 2021

¿Qué hacemos con las patentes?

No soy experto en patentes, ni en legislación sobre medicamentos y menos en derecho mercantil o internacional. Pero la polémica que ha surgido estas semanas con el tema de las patentes de las vacunas contra la COVID-19 es muy interesante. He leído pros y contras y hago aquí un resumen de ideas a favor y en contra de liberar las patentes, para promover un sano debate.

A favor de liberar las patentes

La pandemia es un problema global y va a ser necesario vacunar al mayor número de personas en todo el planeta. Un problema extraordinario que va a requerir medidas extraordinarias. Lo que ocurra en India, Nigeria o Sudáfrica nos puede afectar a todos. No solo por razones de control de la pandemia, sino también por solidaridad y ética, las vacunas deben llegar a todos, no solo a los países más favorecidos.

La pandemia no puede ser un negocio. Miles de millones de personas en los países más pobres se quedan al margen de la vacunación mientras que los países ricos acumulan las vacunas. Las menores tasas de vacunación están en los países en vías de desarrollo.

Liberar las patentes podría facilitar la transferencia de tecnología y conocimiento científico para que los países en vías desarrollo puedan aumentar la producción de vacunas a bajo coste y hacerlas accesibles a más personas.

Aunque existe un programa internacional para el acceso global a las vacunas, (conocido como COVAX, del inglés Covid-19 Vaccines Global Access), algunos opinan que resulta totalmente insuficiente. (COVAX es una alianza público-privada para garantizar el acceso equitativo a las vacunas. La iniciativa está dirigida por la Alianza Mundial para las Vacunas y la Inmunización (GAVI), la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Forman parte de esta alianza 190 países).

Además, las farmacéuticas han recibido miles de millones de fondos públicos, principalmente de Estados Unidos y Europa, para el desarrollo de las vacunas, por lo cual deberían compartir su tecnología. El proceso de diseño de las vacunas se ha basado en conocimiento científico previo en el que también han intervenido universidades y centro de investigación públicos, con financiación pública, desde hace muchos años.


La acumulación de vacunas en los países ricos no va a terminar con la pandemia porque ésta es global y las mutaciones y nuevas variantes pueden venir de cualquier país donde la vacuna no haya llegado. Necesitamos soluciones globales que lleguen a los países menos favorecidos. La liberación de las patentes facilitaría la fabricación de las vacunas y su distribución universal, y por tanto, el control de la pandemia.

En contra de liberar las patentes

Hay quien piensa que hoy libero las patentes y mañana tengo ya el producto. Y nada más lejos de la realidad. La tecnología para fabricar una vacuna es muy compleja, sobre todo las basadas en RNAm. No solo hay que disponer de la receta, hace falta recursos materiales, la materia prima, y los medios técnicos y humanos. Escuché un símil a Luis Quevedo que me gustó: puedes tener la receta para hacer un plato de Ferran Adriá, pero eso no basta. Necesitarás los ingredientes, algunos difíciles de conseguir, la cocina apropiada y, sobre todo, los cocineros, no cualquier cocinero, si quieres hacer lo mismo que Ferran Adriá y que no te salga una triste imitación. Con las vacunas pasa lo mismo, necesitarás la materia prima, la fábrica (que no es un biorreactor para hacer cerveza o una simple cadena de montaje) y el personal especializado. Fabricar una vacuna es muy complejo, no es como fabricar una aspirina. Pfizer, por ejemplo, emplea unos 280 materiales de 86 proveedores de 19 países distintos, para su vacuna de RNAm, y más de 40 pruebas de control de cada lote. No obstante la fabricación de otro tipo de vacunas, como las basadas en virus inactivados, puede ser mucho más fácil. En el mundo hay pocas plantas para producir vacunas, y no se improvisan. Además, una escasez de materias primas podría causar una locura de los precios de los componentes.

Los productos farmacéuticos son los más regulados y los controles de calidad y seguridad son los más estrictos. La liberación de las patentes, ¿supondrá que las vacunas se regularan como un medicamento genérico? La fabricación de un genérico requiere validar el proceso, un estricto control de calidad. Si se liberan las patentes y se regulan como un genérico quizá no sea necesario volver a repetir los ensayos clínicos que se hicieron con la empresa y la formula originales, pero sí serán necesarios estrictos controles para asegurar que el producto tiene una seguridad y eficacia similares. En los fármacos genéricos la ley permite una variación de hasta un 20% en la biodisponibilidad del fármaco. ¿Supone eso un 20% de variabilidad en la eficacia de una vacuna? ¿Qué variabilidad estamos dispuesto a permitir? Hay experiencia en que la actividad y efectividad de algún medicamento genérico no son exactamente las mismas que la del medicamento original. Los fabricantes de medicamentos genéricos realizan estudios de bioequivalencia para demostrar que el genérico es intercambiable con el medicamento original de referencia. Con las vacunas habrá que hacer lo mismo.

Por otra parte, si las empresas no tiene ningún incentivo o compensación, por otra parte justo y legal por haber invertido su dinero en el desarrollo de nuevas vacunas, en el futuro ¿quién seguirá fabricando vacunas? Si las nuevas variantes del coronavirus exigen actualizar las vacunas, ¿quién lo hará?, ¿seguirán las empresas actuales interesadas en el proceso? Algo parecido ya está ocurriendo con el tema de los antibióticos, por ejemplo. Desde un punto de vista meramente económico no compensa dedicar tiempo y dinero a investigar y desarrollar nuevos antibióticos y ya tenemos un problema muy grave con la resistencia a los antibióticos.

La liberación de las patentes podría generar también un problema con los lotes ya pactados con las farmacéuticas, ¿qué hacemos con las vacunas que ya se están fabricando y vendiendo?

Realmente, liberar las patentes, ¿asegurará una mayor producción y disponibilidad de las vacunas?

Colaboración y solidaridad

Es fácil comprobar que este tema está muy politizado y tiene una fuerte carga ideológica. Qué hacer con las patentes y, sobre todo, cómo promover que las vacunas lleguen a todos y de forma rápida es un tema muy complejo. El planteamiento de que la patente es una propiedad privada de la grandes farmacéuticas capitalistas que se enriquecen mientras la gente muere y solo los ricos tienen acceso a las vacunas, es demasiado simplista. La India es uno de los grandes productores de vacunas a nivel mundial, y ahora se encuentra al borde del colapso en una situación dramática con una incidencia de la enfermedad altísima. Hay quien no descarta que decida quedarse con las vacunas que produce solo para su propio consumo, incumpliendo los convenios y acuerdos. Esto generaría un tremendo problema en algunos de los países ricos que depende de esa producción. Ya vemos que conseguir un equilibrio entre la propiedad industrial y la protección universal de la salud, es muy complejo. No es tan sencillo como patentes si, patentes no.

Por otra parte, este problema refleja también la desidia, dejadez e hipocresía con la que muchos gobiernos han tratado a la ciencia durante los últimos años. Se ha estrangulado a la ciencia durante decenios con un exceso de burocracia y una infrafinanciación y ahora que se necesitan vacunas, cuando otros han desarrollado la tecnología, se pide su liberación.

De momento, solo la colaboración público-privada entre universidades, centros de investigación pequeñas y grandes empresas de biotecnología y farmacéuticas, gobiernos y ONGs  ha permitido obtener vacunas seguras, eficaces y efectivas en un tiempo récord. Actualmente hay más de 216 prototipos de vacunas en estudio, 92 en ensayos clínicos (según el portal Biorender). Quizá se podrían promover alianzas para agilizar la investigación, desarrollo y producción de estas nuevas vacunas, apostar por otras vacunas todavía en desarrollo.

Se podría promover la transferencia tecnológica, de personal cualificado y equipos entre distintas farmacéuticas. Promover la liberación de parte de la tecnología al menos mientras dure la pandemia. Buscar soluciones vía subvenciones o ayudas que impliquen instituciones internacionales, y que faciliten la colaboración y los acuerdos entre pequeñas farmacéuticas locales. En definitiva, apostar por la colaboración y la solidaridad antes de que intervengan los estados o se penalice a los que han desarrollado las vacunas y han hecho grandes inversiones durante años.

Necesitamos vacunas y necesitamos vacunas para todos. Yo sigo pensando que la colaboración y la solidaridad son la solución. Promover alianzas en beneficio de todos.

Estos artículos me han parecido interesantes: 

La importancia de las patentes y su posible suspensión durante la pandemia (The Conversation, Javier Maira Vidal, 7/5/2021).

¿Es la solución liberar las patentes de las vacunas COVID? (The Conversation, Varios Autores, 10/5/2021).