domingo, 9 de mayo de 2021

¿Qué hacemos con las patentes?

No soy experto en patentes, ni en legislación sobre medicamentos y menos en derecho mercantil o internacional. Pero la polémica que ha surgido estas semanas con el tema de las patentes de las vacunas contra la COVID-19 es muy interesante. He leído pros y contras y hago aquí un resumen de ideas a favor y en contra de liberar las patentes, para promover un sano debate.

A favor de liberar las patentes

La pandemia es un problema global y va a ser necesario vacunar al mayor número de personas en todo el planeta. Un problema extraordinario que va a requerir medidas extraordinarias. Lo que ocurra en India, Nigeria o Sudáfrica nos puede afectar a todos. No solo por razones de control de la pandemia, sino también por solidaridad y ética, las vacunas deben llegar a todos, no solo a los países más favorecidos.

La pandemia no puede ser un negocio. Miles de millones de personas en los países más pobres se quedan al margen de la vacunación mientras que los países ricos acumulan las vacunas. Las menores tasas de vacunación están en los países en vías de desarrollo.

Liberar las patentes podría facilitar la transferencia de tecnología y conocimiento científico para que los países en vías desarrollo puedan aumentar la producción de vacunas a bajo coste y hacerlas accesibles a más personas.

Aunque existe un programa internacional para el acceso global a las vacunas, (conocido como COVAX, del inglés Covid-19 Vaccines Global Access), algunos opinan que resulta totalmente insuficiente. (COVAX es una alianza público-privada para garantizar el acceso equitativo a las vacunas. La iniciativa está dirigida por la Alianza Mundial para las Vacunas y la Inmunización (GAVI), la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Forman parte de esta alianza 190 países).

Además, las farmacéuticas han recibido miles de millones de fondos públicos, principalmente de Estados Unidos y Europa, para el desarrollo de las vacunas, por lo cual deberían compartir su tecnología. El proceso de diseño de las vacunas se ha basado en conocimiento científico previo en el que también han intervenido universidades y centro de investigación públicos, con financiación pública, desde hace muchos años.


La acumulación de vacunas en los países ricos no va a terminar con la pandemia porque ésta es global y las mutaciones y nuevas variantes pueden venir de cualquier país donde la vacuna no haya llegado. Necesitamos soluciones globales que lleguen a los países menos favorecidos. La liberación de las patentes facilitaría la fabricación de las vacunas y su distribución universal, y por tanto, el control de la pandemia.

En contra de liberar las patentes

Hay quien piensa que hoy libero las patentes y mañana tengo ya el producto. Y nada más lejos de la realidad. La tecnología para fabricar una vacuna es muy compleja, sobre todo las basadas en RNAm. No solo hay que disponer de la receta, hace falta recursos materiales, la materia prima, y los medios técnicos y humanos. Escuché un símil a Luis Quevedo que me gustó: puedes tener la receta para hacer un plato de Ferran Adriá, pero eso no basta. Necesitarás los ingredientes, algunos difíciles de conseguir, la cocina apropiada y, sobre todo, los cocineros, no cualquier cocinero, si quieres hacer lo mismo que Ferran Adriá y que no te salga una triste imitación. Con las vacunas pasa lo mismo, necesitarás la materia prima, la fábrica (que no es un biorreactor para hacer cerveza o una simple cadena de montaje) y el personal especializado. Fabricar una vacuna es muy complejo, no es como fabricar una aspirina. Pfizer, por ejemplo, emplea unos 280 materiales de 86 proveedores de 19 países distintos, para su vacuna de RNAm, y más de 40 pruebas de control de cada lote. No obstante la fabricación de otro tipo de vacunas, como las basadas en virus inactivados, puede ser mucho más fácil. En el mundo hay pocas plantas para producir vacunas, y no se improvisan. Además, una escasez de materias primas podría causar una locura de los precios de los componentes.

Los productos farmacéuticos son los más regulados y los controles de calidad y seguridad son los más estrictos. La liberación de las patentes, ¿supondrá que las vacunas se regularan como un medicamento genérico? La fabricación de un genérico requiere validar el proceso, un estricto control de calidad. Si se liberan las patentes y se regulan como un genérico quizá no sea necesario volver a repetir los ensayos clínicos que se hicieron con la empresa y la formula originales, pero sí serán necesarios estrictos controles para asegurar que el producto tiene una seguridad y eficacia similares. En los fármacos genéricos la ley permite una variación de hasta un 20% en la biodisponibilidad del fármaco. ¿Supone eso un 20% de variabilidad en la eficacia de una vacuna? ¿Qué variabilidad estamos dispuesto a permitir? Hay experiencia en que la actividad y efectividad de algún medicamento genérico no son exactamente las mismas que la del medicamento original. Los fabricantes de medicamentos genéricos realizan estudios de bioequivalencia para demostrar que el genérico es intercambiable con el medicamento original de referencia. Con las vacunas habrá que hacer lo mismo.

Por otra parte, si las empresas no tiene ningún incentivo o compensación, por otra parte justo y legal por haber invertido su dinero en el desarrollo de nuevas vacunas, en el futuro ¿quién seguirá fabricando vacunas? Si las nuevas variantes del coronavirus exigen actualizar las vacunas, ¿quién lo hará?, ¿seguirán las empresas actuales interesadas en el proceso? Algo parecido ya está ocurriendo con el tema de los antibióticos, por ejemplo. Desde un punto de vista meramente económico no compensa dedicar tiempo y dinero a investigar y desarrollar nuevos antibióticos y ya tenemos un problema muy grave con la resistencia a los antibióticos.

La liberación de las patentes podría generar también un problema con los lotes ya pactados con las farmacéuticas, ¿qué hacemos con las vacunas que ya se están fabricando y vendiendo?

Realmente, liberar las patentes, ¿asegurará una mayor producción y disponibilidad de las vacunas?

Colaboración y solidaridad

Es fácil comprobar que este tema está muy politizado y tiene una fuerte carga ideológica. Qué hacer con las patentes y, sobre todo, cómo promover que las vacunas lleguen a todos y de forma rápida es un tema muy complejo. El planteamiento de que la patente es una propiedad privada de la grandes farmacéuticas capitalistas que se enriquecen mientras la gente muere y solo los ricos tienen acceso a las vacunas, es demasiado simplista. La India es uno de los grandes productores de vacunas a nivel mundial, y ahora se encuentra al borde del colapso en una situación dramática con una incidencia de la enfermedad altísima. Hay quien no descarta que decida quedarse con las vacunas que produce solo para su propio consumo, incumpliendo los convenios y acuerdos. Esto generaría un tremendo problema en algunos de los países ricos que depende de esa producción. Ya vemos que conseguir un equilibrio entre la propiedad industrial y la protección universal de la salud, es muy complejo. No es tan sencillo como patentes si, patentes no.

Por otra parte, este problema refleja también la desidia, dejadez e hipocresía con la que muchos gobiernos han tratado a la ciencia durante los últimos años. Se ha estrangulado a la ciencia durante decenios con un exceso de burocracia y una infrafinanciación y ahora que se necesitan vacunas, cuando otros han desarrollado la tecnología, se pide su liberación.

De momento, solo la colaboración público-privada entre universidades, centros de investigación pequeñas y grandes empresas de biotecnología y farmacéuticas, gobiernos y ONGs  ha permitido obtener vacunas seguras, eficaces y efectivas en un tiempo récord. Actualmente hay más de 216 prototipos de vacunas en estudio, 92 en ensayos clínicos (según el portal Biorender). Quizá se podrían promover alianzas para agilizar la investigación, desarrollo y producción de estas nuevas vacunas, apostar por otras vacunas todavía en desarrollo.

Se podría promover la transferencia tecnológica, de personal cualificado y equipos entre distintas farmacéuticas. Promover la liberación de parte de la tecnología al menos mientras dure la pandemia. Buscar soluciones vía subvenciones o ayudas que impliquen instituciones internacionales, y que faciliten la colaboración y los acuerdos entre pequeñas farmacéuticas locales. En definitiva, apostar por la colaboración y la solidaridad antes de que intervengan los estados o se penalice a los que han desarrollado las vacunas y han hecho grandes inversiones durante años.

Necesitamos vacunas y necesitamos vacunas para todos. Yo sigo pensando que la colaboración y la solidaridad son la solución. Promover alianzas en beneficio de todos.

Estos artículos me han parecido interesantes: 

La importancia de las patentes y su posible suspensión durante la pandemia (The Conversation, Javier Maira Vidal, 7/5/2021).

¿Es la solución liberar las patentes de las vacunas COVID? (The Conversation, Varios Autores, 10/5/2021).


miércoles, 28 de abril de 2021

La variante B.1.617

Ni es un “doble mutante”, ni probablemente sea “india” y no sabemos todavía qué efecto puede tener

La variante B.1.617 se detectó por primera vez en India en octubre del 2020. Que se describiera por primera vez en ese país no significa que ese sea su origen. Hasta la fecha se ha detectado ya en 21 países. Esta variante está catalogada, de momento, como variante en investigación * (ver Guía para entender los mutantes y variantes del SARS-CoV-2). Presenta 13 mutaciones que resultan en cambios de aminoácidos. Se ha descrito como un "doble mutante" para referirse a dos mutaciones concretas en la proteína S (la E484Q y la L452R) pero es un termino que debería evitarse porque, como hemos dicho, presenta muchas más mutaciones.

De todas las mutaciones las que preocupan son las que se encuentran en las posiciones 484, 452 y 681 de la proteína S. Las dos primeras se sitúan en la zona de unión al receptor (RBD), mientras que la tercera se localiza cerca del sitio de división de la furina de la proteína. Por eso se cree que podrían afectar a la interacción del virus con la célula.

  • La mutación E484Q supone una sustitución del aminoácido glutámico -E- por la glutamina -Q- en la posición 484. Está en la misma posición que la mutación E484K descrita en las variantes B.1.351 (la “sudafricana”) y P.1. (la “brasileña”) y otras.
  • La mutación L452R supone una sustitución del aminoácido leucina -L- por la arginina -R- en la posición 452. Es una mutación que también está presente en la variante B.1.429/427 de California.
  • La mutación P681R supone la sustitución de una prolina -P- por una arginina -R- en la posición 681. En la variante B.1.1.7 (la “inglesa”) también hay una mutación en esa posición, pero en este caso es P681H. 

Es cierto que estas mutaciones en otras variantes se han relacionado experimentalmente con un aumento de la afinidad de la proteína del virus por el receptor ACE2 humano, y que podrían facilitar la entrada en la célula y aumentar así la infectividad. También se ha sugerido que, en algunos casos, los anticuerpos del plasma de pacientes convalecientes tenían un menor poder neutralizante contra estas variantes, lo que sugiere que las variantes del virus con estas mutaciones podrían escapar a los anticuerpos del sistema inmune. Esto, sin embargo, no quiere decir que necesariamente estas variantes vayan a “escapar” del control de las vacunas. En este momento no lo sabemos. 

Se necesitan más pruebas para comprender cómo pueden afectar esta combinación de mutaciones en la biología de la variante B.1.617 

En el mes de marzo, el Ministerio de Salud de la India publicó un informe en el que afirmaba que esta variante B.1.617. era predominante en la India, presente en un 60% de los aislamientos. Al mismo tiempo estamos viendo un aumento dramático de casos en ese país. ¿Es la nueva variante la causante de semejante explosión de COVID-19 en la India? De momento no lo sabemos. 

No sabemos cuántos aislamientos se están secuenciando ni si el ritmo de secuenciación ha aumentado. No podemos descartar que ahora se detectan más casos sencillamente porque se está secuenciando más. Como el número de secuencias disponibles es todavía bajo en relación con el número de casos en la India, debemos ser muy cautelosos. Si tenemos por ejemplo 1.000 secuencias de los aislamientos indios de cerca de 4 millones de casos, lo que estamos viendo no es representativo.


No sabemos si hay más casos porque la variantes es más infectiva o si se detectan más casos de esa variante porque ha aumentado la transmisión por otras razones. India tiene más de 1.400 millones de habitantes: mucha gente, muy junta y moviéndose, lo mejor para la transmisión por aerosoles de un virus respiratorio. No parece que en India se hubieran implementado estrictas medidas de confinamiento, higiene, distanciamiento social y uso de mascarillas. El sistema de salud seguro que tiene grandes deficiencias estructurales. Y, aunque el virus puede infectar a cualquier persona, los sectores más desfavorecidos siempre son mucho más vulnerables.

No obstante, debido al incremento de número de casos en India y que la variante B.1.617 es la predominante independientemente de que están circulando otras variantes más transmisibles, debemos estar vigilantes.

Todo esto lo que demuestra además es que el problema de la pandemia es global y que lo que ocurra en un lugar tan alejado como India nos puede llegar a afectar directamente. Las vacunas deber llegan a todas partes. Y dos lecciones más: hay que secuenciar el mayor número de aislamientos y hay que vacunar a toda prisa.

También te puede interesar:

Linaje B.1.617 en PANGO

Guía para entender los mutantes y variantes del SARS-CoV-2

Las nuevas variantes de SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions (CDC)

Te dejo aquí tres gráficos para comparar la situación en Israel (9 millones de habitantes) e India (1.400 millones de habitantes). Compara las tasas de vacunación, test y fallecimientos. ¡No todo lo que pasa en India es debido a las nuevas variantes!








(*) La OMS cataloga la variante B.1.617 como "variante de preocupación" (10/5/2021)

viernes, 23 de abril de 2021

La gripe de 1918 en Navarra

En octubre de 2018 se cumplieron 100 años de la gripe "española" de 1918, e hice un hilo en Twitter con recortes de noticias del Diario de Navarra de hace 100 años, en los que se iba narrando "en directo" aquella pandemia. Hoy, en medio de una nueva pandemia resulta "curioso" volver a leerlo.

Seis muertos al día de media por la gripe en Pamplona. Se insiste en que no hay motivo para la alarma.



El primer caso de gripe en Pamplona es del 17 e septiembre. Desde entonces ya ha habido 89 muertos en la ciudad.




El Ayuntamiento de Pamplona ordena duras medidas por las muertes de gripe: prohibido acompañar a los cadáveres y entrar en el cementerio, desinfectar portales, ...




Se suspenden los juicios por jurados por causa de la epidemia de gripe en Pamplona. Zizur Mayor uno de los pueblos más afectados.




Petición de cierre de las escuelas municipales a causa de la gripe: solo acuden a clase un tercio de los alumnos. En el pueblo de Sada están enfermos el médico y 110 vecinos.




Se prohiben toda clase de fiestas y espectáculos, reuniones y aglomeraciones en lugares confinados. Los Jesuitas de Tudela y los capuchinos de Lekaroz aplazan el comienzo del curso.




Debido a la epidemia de gripe se suprimen las fiestas de 40 pueblos navarros (esto ya es muy grave).




Comienza el control riguroso de forasteros.


 

La casi totalidad de los habitantes de Los Arcos, afectados por la gripe. El obispo gravísimo.




La gripe sigue aumentando en Pamplona y en España. Se piden rogativas a San Fermín para el cese de la epidemia.




El Gobierno Civil con ligero optimismo sobre la gripe ...




... pero la gente no se fía: rumor sobre la ocultación del número de fallecimientos por la gripe. 





El número de "atacados" por la gripe disminuye: solo dos muertos al día. Reprochan que casi la totalidad de los casos de gripe han sido "importados" de San Sebastián.




Rogativas en la catedral para pedir el final de la epidemia.




Se publica regularmente el número de enfermos y fallecido por la gripe en algunos pueblos: en Lerín más de 1.000 enfermos y 25 fallecidos.




Decrece en intensidad la gripe en Pamplona: solo cuatro muertos en 24 horas.



Si algún familiar tuyo falleció en 198 seguro que fue por la epidemia de gripe, el único año en el que el número de fallecimientos superó al de nacimientos. Fue más mortífera la Guerra Civil española.




lunes, 19 de abril de 2021

Trombocitopenia inmune trombótica inducida por la vacuna

El sistema de fármaco vigilancia de las vacunas está funcionando

En las últimas semanas se han detectado unos pocos casos de trombosis en personas que habían recibido recientemente las vacunas de Oxford/AstraZeneca y  de Janssen (Johnson & Johnson), ambas basadas en vectores de adenovirus.

En Europa se han analizado 222 casos en 34 millones de vacunados con AstraZeneca y en EE.UU. seis casos en más de 6,8 millones de vacunados con Janssen. Algunas personas han fallecido. La frecuencia es tan baja que es difícil saber si existe alguna contraindicación o predisposición a padecer este efecto. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) informó el 7/4/2021 que los coágulos de sangre inusuales con niveles bajos de plaquetas debían incluirse como un efecto secundario muy raro de la vacuna de AstraZeneca, pero que los beneficios de la vacuna continúan superando los riesgos y recordaba que la vacuna es eficaz para prevenir la COVID-19 y reducir las hospitalizaciones y las muertes.

La buena noticia de todo este culebrón con las vacunas es que el sistema de fármaco vigilancia está funcionando. Se han publicado ya tres artículos que analizan estos casos, sugieren una posible explicación y proponen cómo tratarlos y evitar su gravedad.

La mayoría se han descrito en mujeres menores de 50 años, pero como son tan pocos los casos no sabemos si realmente hay una predisposición o es porque se han vacunado más mujeres que hombres. Los casos se han dado como una respuesta inmune aguda, esto es, a los pocos días (antes de las dos semanas) de la primera dosis. Como hay muy pocas personas vacunadas con las dos dosis, todavía no se tiene información sobre el efecto de la segunda. Los síntomas que pueden alertarnos de que estamos ante uno de estos casos de trombosis asociada a la vacuna son dolor de cabeza intenso y continuo que no remite con analgésicos, más intenso cuando estamos tumbados y en un lateral de la cabeza, inflamación de las piernas, dolor abdominal y del pecho, dificultad para respirar, visión borrosa.

En uno de los artículos (1) han analizado los datos clínicos y de laboratorio de once pacientes de Alemania y Austria que desarrollaron trombosis o trombocitopenia a partir de los 5 a 16 días después de la administración de la primera dosis de la vacuna de AstraZeneca. Nueve de los pacientes eran mujeres, con una media de edad de 36 años. Seis murieron. El cuadro clínico después de la vacunación era similar a la trombocitopenia grave inducida por la heparina, una reacción adversa protrombótica, mediada por la activación de anticuerpos antiplaquetarios contra el complejo FP4-heparina. Cinco pacientes presentaron además coagulación intravascular diseminada. Los autores proponen el término VITT (del inglés, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) para referirse a este tipo de trombosis: una trombosis (formación de coágulos de sangre) que cursa con una disminución de plaquetas (trombocitopenia) por una reacción autoinmne de anticuerpos que reaccionan contra las plaquetas, todo ello inducido por la vacuna.

En otro trabajo (2), publicado el mismo día, otros autores analizan los datos de cinco trabajadores de la salud de 32 a 54 años de edad (cuatro eran mujeres) que presentaron trombosis en sitios inusuales y trombocitopenia grave. Cuatro de los pacientes presentaron hemorragia cerebral importante y tres fallecieron. 

Y un tercer artículo, publicado como “Cartas al editor”, describe el caso de un paciente (mujer de 48 años) que había recibido la vacuna de Janssen y que presentaba los mismos síntomas que los anteriormente descritos.

Los tres artículos sugieren una hipótesis para explicar estos casos tan raros de trombosis asociadas a las vacunas con adenovirus. La vacunación podría dar lugar, con una frecuencia muy baja, al desarrollo de trombocitopenia trombótica autoinmune, similar clínicamente a la inducida por heparina (4). Las respuestas de tipo autoinmune son más frecuentes en personas jóvenes que mayores y en mujeres que en hombres. 


Según esto, un componente de la vacuna (se ha sugerido que podría ser el ADN del adenovirus vector u otro como el EDTA) reaccionaría con el factor plaquetario 4 (FP4, una pequeña proteína que actúa como citoquina) formando un complejo. Éste actuaría como inmunógeno y estimularía una reacción auto-inmune con la producción de anticuerpos contra este complejo. Los anticuerpos reaccionarían con las plaquetas vía el receptor Fc de la superficie, lo que promovería la agregación de la mismas, con la consiguiente disminución de las plaquetas circulantes (trombocitopenia). Se generarían así pequeños trombos y la activación de las plaquetas que, a su vez, acabaría en más trombos y fenómenos de coagulación sanguínea en otras zonas. 

Conocer el posible mecanismo permite detectarlo rápidamente. Los autores proponen el método ELISA para detectar esos anticuerpos contra el complejo FP4-vacuna. Además, este tipo de trombosis podría tratarse con una alta dosis de inmunoglobulinas por vía intravenosa para bloquear la unión del anticuerpo con el receptor Fc de las plaquetas y/o con anticoagulantes distintos de la heparina.

Saber qué está ocurriendo, entender el posible mecanismo que hay detrás, proponer una detección rápida y una posible solución. Así avanza la ciencia. Mientras, habrá que seguir vigilantes, pero como la frecuencia de estos casos graves es tan baja, la recomendación sigue siendo que aquí y ahora, el beneficio de estas vacunas supera al riesgo de estos efectos secundarios. Hay que tener más miedo al virus que a la vacuna.

(1) Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. Greinacher, A., et al. NEJM, abril 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.

(2) Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 VaccinationSchultz, NH, et al. NEJM, abril 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.

(3) Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination. Muir, K-L., et al. NEJM, abril 14, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869.

(4) Trombocitopenia inducida por heparina. Cruz-González, I., et al. Revista Española de Cardiología. 2007. 60(10): 1071-1082. DOI: 10.1157/13111239.

Informe de la EMA (20/4/2021) sobre la vacuna de Janssen: los eventos de coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas en sangre deben incluirse como efectos secundarios muy raros de la vacuna. Se confirma que el beneficio-riesgo general sigue siendo positivo.

martes, 6 de abril de 2021

Mary Anning: la primera paleontóloga del Jurásico

Hoy todos sabemos que hubo una época, conocido como periodo Jurásico, hace entre 200 y 145 millones de años, en la que la Tierra estaba dominada por los reptiles. Algunas criaturas eran muy distintas a las actuales y se extinguieron hace millones de años. Entre ellos estaban los ictiosaurios (grandes reptiles marinos con aspecto de pez y delfín), plesiosaurios (reptiles marino con pequeña cabeza, cuello largo y delgado, cuerpo ancho como el de una tortuga, cola corta y dos pares de grandes aletas alargadas), pterosaurios (saurios voladores) y los dinosaurios.

Lo que quizá no sepas es que fue una mujer quien descubrió por primera vez los fósiles de todos estos animes del jurásico: Mary Anning.


Mary nació en la localidad inglesa de Lyme Regis, en Dorset, un 21 de mayo de 1799. Su padre era un ebanista que completaba sus escasos ingresos mediante la búsqueda de fósiles y su venta a los turistas, que visitaban la ciudad, famosa por sus tratamientos de talasoterapia. Aunque su madre tuvo diez hijos, sólo sobrevivieron ella y su hermano Joseph. Ambos -cubo, cincel y pala en ristre- acompañaban a su padre a recolectar fósiles por las escarpadas y resbaladizas paredes de la Costa Jurásica. En una de esas jornadas, su padre resbaló por los acantilados y murió. Desde entonces, Mary y su hermano tuvieron que dedicarse a recoger fósiles a tiempo completo para ganarse la vida. Así fue como montaron una “mesa de curiosidades” para vender su mercancía a los turistas, cerca de la parada de la diligencia, junto a la posada local.

Ese sería el origen de sus trabajos de Paleontología. Ambos descubrieron primero el cráneo y luego el esqueleto completo de un ictiosaurio, una extraña criatura, mitad pez mitad reptil, que vivió en la era mesozoica hace entre 245 y 90 millones de años. Fue entonces, en 1811 cuando comenzaron sus relaciones con la comunidad científica, cada vez más interesaba por los fósiles como fuente de estudio.


(Fósil de ictiosaurio, en el Museo de Historia Natural de Londres)

Mary no solo recogía los fósiles, sino que los dibujaba, clasificaba, documentaba y ponía un especial cuidado en su conservación. Esto hizo que tuviera un saber muy preciso y le permitió realizar hipótesis y sacar conclusiones, lo que aumentó su reputación dentro de la comunidad científica.En 1824 Mary descubrió un esqueleto fosilizado casi completo de un plesiosaurio


            (Fósil de plesiosaurio, en el Museo de Historia Natural de Londres)

Fueron varios los geólogos y estudiosos de fósiles de Europa y América que visitaron a Anning para adquirir algunos especímenes que ella rescataba de los antiguos fondos marinos. Entre ellos, el geólogo George William Featherstonhaugh, que adquirió fósiles descubiertos por Mary Anning para exponerlos en el recién inaugurado Liceo de Historia Natural de Nueva York en 1827. Ese mismo año Mary Anning descubrió lo que parecía ser una cámara que contenía la tinta seca de un fósil de belemnites. Señaló que esas cámaras de tinta fosilizadas eran similares a los sacos de tinta de los calamares y sepias modernos. Esto llevó a su amigo, el geólogo William Buckland, a la conclusión de que los belemnites del Jurásico empleaban su tinta para la defensa, al igual que muchos cefalópodos modernos. También fue Anning quien se percató de que los fósiles conocidos como «piedras bezoar» a menudo contenían en su interior huesos fosilizados de peces y escamas. Anning propuso que esas piedras eran heces fosilizadas. Años más tarde, William Buckland publicó esta teoría y los llamó coprolitos. Cuando Buckland presentó sus conclusiones sobre los coprolitos en la Sociedad Geológica, alabó la habilidad e ingenio de Anning para ayudar a resolver la identidad de esas misteriosas piedras fosilizadas.

Varios de los principales geólogos de la época visitaron a Anning para trabajar con ella en la recolección de fósiles, en su clasificación y para definir su anatomía. Entre ellos Henry De la Beche uno de los principales geólogos británicos. En 1830, De la Beche pintó una acuarela, Duria Antiquior, que es una referencia imprescindible en la recreación del Jurásico. En ella reproducía cómo era la vida en Dorset hace millones de años, basándose en gran medida en los fósiles que Anning había encontrado. De la Beche donó a Mary Anning el dinero recaudado en las litografía de aquella ilustración.

(Reconstrucción de la acuarela Duria Antiquor, de Henry De la Beche)

Los ictiosaurios, plesiosaurios y pterosaurios descubiertos por Mary, demostraron que la Tierra había estado habitada por animales hoy extinguidos, y apoyaban la teoría de que en el pasado había existido una «edad de los reptiles», idea bastante controvertida en esos años. Sus hallazgos también jugaron un papel clave en el desarrollo de una nueva disciplina: la Paleontología. Sin embargo, al principio sus contribuciones no fueron acompañadas de reconocimiento. Se apreciaba su trabajo, pero rara vez se la citaba en las publicaciones académicas. Sus orígenes eran muy humildes, carecía de educación formal y había convertido la recolección de fósiles en su medio de vida, algo que chocaba con la búsqueda pura y desinteresada del conocimiento idealizada en la época victoriana. No fue hasta la última década de su vida cuando la sociedad científica comenzó a recompensar su mérito. A partir de 1838 recibió un salario anual de la Asociación Británica para el Avance de la Ciencia, y la Sociedad Geológica de Londres la nombró primer Miembro Honorario del Museo del Condado de Dorset.

El 9 de marzo de 1847 Anning murió de cáncer en su pueblo, Lyme, en cuya iglesia recibió sepultura. En este templo se construyó una vidriera en su honor, con una inscripción que destacaba “su capacidad por fomentar la ciencia de la Geología". La Royal Society de Londres sitúa a Mary Anning entre las diez mujeres británicas más importantes para la ciencia.

(Guión elaborado con la colaboración de Ana Moreno)

Aquí os dejo un video sobre Mary Anning, de la colección "La mujer en la ciencia" del Museo de Ciencia Universidad de Navarra, en colaboración con Women for Science & Technology:



Con la colaboración de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) - Ministerio de Ciencia e Innovación.


martes, 30 de marzo de 2021

Además de vacunas, necesitamos test

Test rápidos de antígenos para detectar a los más contagiosos

En Alemania están a disposición del público en farmacias, supermercados y otras grandes superficies comerciales

Los test para detectar el virus son una herramienta esencial en una situación de emergencia sanitaria, para controlar la COVID-19. Cada tipo de test tiene su función y utilidad. ¿Por qué los test de antígenos se están vendiendo ya en los supermercados de Alemania y aquí todavía ni siquiera están en las farmacias?

¿Cómo funciona un test de antígenos?

Este tipo de test confirman la presencia del virus al detectar sus proteínas o antígenos. Hay distintas técnicas o soportes, pero en definitiva más o menos todos tienen el mismo fundamento. En este ejemplo concreto explicamos cómo funciona un test cromatográfico. Se toma una muestra de la nariz con un bastoncillo o de la saliva, se añaden unas gotas de un reactivo que extrae las proteínas del virus, se mezcla bien durante uno o dos minutos. Con una pequeña pipeta de plástico se colocan dos o tres gotas de la muestra en la ventana “S” (sample) del dispositivo, y se esperan 15 minutos.

En la ventana “S” hay una pequeña esponja que se empapará con la muestra y los reactivos. La mezcla se moverá por capilaridad por la tira de papel. Ahí también hay dos componentes esenciales: una proteína marcada con látex poliéster de color verde que utilizaremos como control para comprobar que el sistema funciona bien, y un anticuerpo monoclonal contra la glicoproteína de la superficie de la envoltura del virus (la proteína S, spike), marcada en este caso con látex poliéster de color rojo.

En otra zona del dispositivo hay otra ventana con las letras “C” (control) y “T” (test). Ojo, la “C” es de control, ¡no de coronavirus! A esa altura del dispositivo, en “C” hay anticuerpos que se unirán específicamente con la proteína control, de forma que esta será capturada por los anticuerpos y quedará fija a ese nivel, dando lugar a una reacción anticuerpo-proteína que se manifestará como una línea de color verde (recuerda que en la proteína iban adheridas unas pequeñísimas bolitas de látex verde).  La aparición de una línea verde a nivel de la “C” significa por tanto que el control ha salido bien, que los reactivos del test han funcionado correctamente.

Por otra parte, en la zona del dispositivo donde aparece la “T” hay anticuerpos específicos contra la proteína S del virus. Si en la muestra había partículas virales, éstas se habrán unido a los anticuerpos marcados con látex poliéster de color rojo. Este complejo proteína del virus-anticuerpo marcado, se moverán por capilaridad hasta encontrarse con el otro anticuerpo contra la proteína del virus a nivel de la “T”. Se formará así un complejo tipo sándwich anticuerpo-antígeno-anticuerpo marcado, que dará lugar a una línea de color rojo a nivel de “T”.  Si en la muestra no había virus, no se dará toda esta reacción y no aparecerá ninguna banda a nivel de la “T”.

En conclusión, los resultados que podemos obtener son: 

- No aparece ninguna banda, ni en “C” ni en “T”: el control no ha funciona bien, luego el test es INVÁLIDO, no podemos concluir ningún resultado, ni negativo ni positivo.

- Banda de color verde en “C” y nada en “T”: el control funciona bien y no se detectan antígenos del virus, resultado NEGATIVO.

- Banda de color verde en “C” y banda de color rojo en “T”: el control funciona bien y se han detectado antígenos del virus, resultado POSITIVO.

- No aparece la banda de color verde en “C”, pero sí aparece la banda de color rojo en “T”: el control no ha funciona bien, luego el test también es INVÁLIDO, tampoco podemos concluir ningún resultado, ni negativo ni positivo, aunque haya salido la banda de color rojo en “T”. 

¿Por qué puede salir un resultado INVÁLIDO? Muy probablemente por un problema en los reactivos o mala práctica. Si no aparece la banda de color verde en el control, el test es inválido y no podemos sacar ninguna conclusión, independientemente de lo que salga en “T”. 

Si me ha salido NEGATIVO, ¿quiere decir que no estoy infectado? No. En la mayoría de los casos, desde que comienza la infección, hay unos días (cuatro o cinco) en los que la cantidad de virus en la muestra puede ser muy pequeña e insuficiente para que los detecte el test de antígenos. El límite de detección de antígenos es mayor que el límite de detección del ARN mediante PCR: hace falta una mayor carga viral para que el test de antígenos detecte al virus. Por lo tanto, el test de antígenos puede salir negativo, pero tú puedas estar infectado, en los primeros días de la infección e incluso ser contagioso. Un test negativo no es garantía de no estar contagiado y de no poder contagiar a otros. Si tienes dudas lo mejor sería repetir el test.

Si me ha salido POSITIVO, ¿qué significa y qué debería hacer? Significa, con una muy alta probabilidad, que estás contagiado con el virus. Tu carga viral es lo suficientemente alta como para que la detecte el test, por lo que además estarás en la fase más contagiosa, puedes transmitir la enfermedad con mucha facilidad aunque no presentes síntomas. Deberías aislarte inmediatamente, avisar a tu centro de salud para que te confirmen el resultado mediante una PCR (un test mucho más sensible) y avisar a tus contactos.

Como acabamos de ver las ventajas del test de antígenos es su rapidez y sencillez, no requiere reactivos caros, ni máquinas ni personal técnico altamente cualificado. Son mucho más baratos que la PCR. Los puedes hacer tu solito en casa. Sin embargo, los test rápidos de antígenos han sido motivo de cierta controversia por su baja sensibilidad comparada con la PCR. Sin embargo, cada vez hay más datos que demuestran su enorme potencial para controlar la pandemia.

¿Por qué pueden ser muy útiles para controlar la pandemia?

La detección del SARS-CoV-2 es fundamental para el control de la enfermedad y se ha basado, principalmente, en la RT-PCR cuantitativa (reacción en cadena de la polimerasa, con transcriptasa inversa). Esta PCR detecta el genoma del virus a partir de muestras nasales o de la farínge y lo amplifica en 30 a 40 ciclos, lo que permite detectar incluso un número mínimo de copias del ARN del virus. La PCR es una prueba clínica muy potente, sobre todo cuando un paciente está o fue recientemente infectado con el SARS-CoV-2. Los fragmentos de ARN del virus pueden permanecer durante semanas después de que se haya eliminado el virus infeccioso, a menudo en personas sin síntomas. 


(Fuente: @Guillermo4ldama)

Sin embargo, para las medidas de salud pública, se necesita otro enfoque. El objetivo no es saber si alguien tiene ARN del virus en la nariz, quizá de una infección anterior, sino si es infeccioso en este momento concreto. La mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 son contagiosas durante 4 a 8 días. Por lo general, las muestras no contienen virus potencialmente contagiosos (cultivo positivo) más allá del día 9 después de la aparición de los síntomas, y la mayor parte de la transmisión ocurre antes del día 5. Este momento se ajusta a los patrones observados de transmisión del virus (generalmente de dos días antes a 5-7 días después del inicio de los síntomas), de ahí viene la recomendación de los 10 días de aislamiento. Esa ventana de transmisibilidad contrasta con una media de 22–33 días en los que la PCR puede ser positiva (más tiempo con infecciones graves y algo más corto entre individuos asintomáticos). Esto sugiere que 50-75% de las veces que un individuo es positivo por PCR, es probable que sea post-infeccioso (se detectan restos del ARN del virus pero el virus no está activo).

La PCR amplifica, el test de antígenos no

Una vez que el sistema inmunológico ha controlado la replicación del SARS-CoV-2, los niveles de ARN detectables por PCR en las secreciones respiratorias caen a niveles muy bajos cuando los individuos tienen muchas menos probabilidades de infectar a otros. Las copias de ARN restantes pueden tardar semanas, incluso ocasionalmente meses, para desaparecer, tiempo durante el cual la PCR permanece positiva. Lógicamente, es esperable que una prueba como la de antígenos que detecta a alguien que pueda ser contagioso tenga una sensibilidad del 30-40% en comparación con la PCR, cuando se analiza una muestra aleatoria de personas asintomáticas.

Aunque los test de antígenos tienen una menor sensibilidad analítica que la PCR (requieren más cantidad de virus para que den positivo), su habilidad para detectar individuos con alta carga viral y por tanto contagiosos es tan alta como la PCR. Su especificidad (la capacidad de identificar correctamente los que no están infectados), es comparable a la PCR. 

(Fuente: @michaelmina_lab)

En esta imagen se resume un trabajo en el que se compara el resultado del test de antígenos, la PCR (el valor de Ct o ciclo en el que sale positivo) y el cultivo, que permite detectar la viabilidad del virus, en personas asintomáticas. Demuestra que el test de antígenos es capaz de detectar el 100% de las muestras PCR positivas con cultivo positivo, las que mayor carga viral tienen (Ct más bajo) y más contagiosas son (porque el virus está activo: son cultivo positivo).

Por lo tanto, si lo que quieres es identificar a un paciente que está infectado por el virus, para establecer si está enfermo o no en personas con o sin síntomas, necesitas una prueba muy sensible (que no de falsos negativos) y especifica (que no de falsos positivos). En este caso la prueba de elección sería la PCR, sin duda.

Pero si lo que buscas es detectar rápidamente a las personas más contagiosas (con o son síntomas) para evitar transmisiones, la PCR (una prueba cara y que tarda una media de 24-48 h) quizá no sea la mejor opción. En este caso el objetivo no es diagnosticar la enfermedad, sino detectar a los más contagiosos, los que tienen más virus. Para esto, el test de antígenos es la solución. Sí, es menos sensible que la PCR, pero su baja sensibilidad se compensa con la frecuencia de uso, por ser rápido, sencillo y barato. Además, recientemente se ha confirmado que la detección de SARS-CoV-2 en saliva tiene una alta tasa de concordancia con la de las muestras nasofaríngeas, y lo que es más importante que sólo el 2% de los individuos llevan el 90% de los viriones que circulan dentro de las comunidades (super-portadores y posiblemente también super-contagiadores), por eso es tan importante detectarlos a tiempo. 

¿Qué es mejor un test con una sensibilidad del 100% como la PCR o un test de antígenos con una sensibilidad menor pero mucho más rápido y que puedo repetir frecuentemente?

Para detectar los contagiosos, un test rápido y frecuente

Además de los test de antígenos, hay ya otro tipo de tecnologías que permiten desarrollar test rápidos que se podrían hacerse de uso doméstico. Por ejemplo, la denominada amplificación isotérmica (LAMP, del inglés, loop-mediated isothermal amplification) está basada en técnicas moleculares y, a diferencia de la PCR, requiere sólo de una temperatura constante para la reacción de amplificación e identificación de un fragmento del material génico del virus. Este test es mucho más rápido que la PCR (menos de 30 minutos). Es también una técnica muy sensible. Ya hay varias compañías que comercializan esta tecnología en forma de kits portátiles. Desde Noviembre de 2020 la FDA aprobó el primer autotest para uso domiciliario basado en esta técnica, denominado Lucira, aunque todavía no está disponible comercialmente y se necesitará receta médica para su uso. 

Vacunar, vacunar, vacunar y … test, test, test

Ya se venden en Farmacias test de embarazo, de ovulación, auto-test de VIH, y tiras reactivas para detección de nivel de glucosa (sin receta); test de anticuerpos Covid, test para celiacos, tiras infección orina (con receta), y auto-inyectables de insulina, heparina y glucagón (con receta). No solo las vacunas, sino también los test de antígenos domésticos para SARS-CoV-2 podrían cambiar el rumbo de la pandemia. 

Es cuestión de tiempo, pero acabaran en el mercado. Mi apuesta es inundar el mercado con auto-test de antígenos, hacer muchos y muy frecuentemente. Que se vendan en cualquier lugar, como ya ocurre en otros países, y que los podamos hacer de manera frecuente, varios a la semana para monitorizar el acceso a colegios, universitarios, centros sanitarios, lugares de ocio, reuniones, residencias, …. Si sale negativo, como ya hemos dicho, no quiere decir que no puedas contagiar. Pero si sale positivo, aislamiento inmediato.

También te puede interesar:

- Los test de antígenos

- Test, test, test: los tres test del coronavirus

Puedes consultar:

Clarifying the evidence on SARS-CoV-2 antigen rapid tests in public health responses to COVID-19. Mina, MJ,. y col. The Lancet. February 17, 2021.

Diagnostics for SARS-CoV-2 infections. Kevadiya, BD., y col. Nature Materials, February 15, 2021.

Comparison of Saliva and Nasopharyngeal Swab Nucleic Acid Amplification Testing for Detection of SARS-CoV-2. A Systematic Review and Meta-analysis. Butler-Laporte, G., y col. JAMA Intern Med. 2021;181(3):353-360.

NOTA (7/4/2021): La FDA ya autorizó al menos tres tipos de test de antígenos. En Alemania ya se venden en los supermercados, lo mismos en Portugal (sin IVA, por cierto). En Francia, Bélgica, Austria y Suiza se vende en farmacias sin receta. Reino Unido va a distribuir dos por semana gratis. El precio de un test en un laboratorio privado puede superar los 30 euros. En otros países se comercializan a 4-5 euros el test (aproximadamente).

Lista de test rápidos de antígenos evaluados por la Unión Europea


viernes, 19 de marzo de 2021

El caso AstraZeneca

Retrasar la vacunación (o no retomarla de forma inmediata) por un falso principio de precaución puede ser una temeridad

Hace unas semanas se produjo en Austria una alerta por una agrupación de dos casos graves (uno de ellos mortal) de fenómenos tromboembólicos poco frecuentes, coincidentes en el tiempo con la vacunación de Oxford/AstraZeneca. Esto motivó en este país la suspensión cautelar de la vacunación con un lote concreto. A partir de ese momento otros países notificaron casos similares, lo que propició una cascada de países que han suspendido temporalmente la vacunación (efecto dominó). En España ocurrió lo mismo, varias comunidades autónomas detuvieron la vacunación a pesar de que la autoridad encargada a nivel nacional de tomar esas decisiones no lo había recomendado. Finalmente, el Ministerio de Sanidad tomó la decisión de suspender la vacunación de forma preventiva. Sorprendentemente se decidió suspender la vacunación a pesar de los reiterados informes de la Agencia Europea del Medicamento (en inglés, EMA) y de la OMS, lo que demuestra que fue una decisión más política que técnica.

La vacuna de Oxford/AstraZeneca

La vacuna AZD1222 (también conocida como ChAdOx1) desarrollada por Oxford/AstraZeneca, así como la JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) desarrollada por Johnson & Johnson y la rusa Sputnik V (Gam-Covid-Vac), se basa en vectores de adenovirus. En este caso, el gen de la proteína S del virus se integra en el genoma de otro virus, un adenovirus, que actúa como vector o vehículo para inyectar el gen en el núcleo de la célula vacunada. Los adenovirus son un tipo de virus que causan catarros comunes. Estas vacunas utilizan una versión modificada de los adenovirus que los hacen inofensivos, pueden entrar dentro de las células pero no son capaces de replicarse. La vacuna de Oxford/AstraZeneca emplea un adenovirus de chimpancé (lo de “ChAd” viene de Chimpanzee Adenovirus), la vacuna de Johnson & Johnson emplea un adenovirus humano denominado Adenovirus 26 (Ad26), y la rusa Sputnik V es la combinación de dos adenovirus humanos diferentes, el Ad26 y el adenovirus 5 (Ad5).

Este tipo de vacunas han sido ensayadas anteriormente contra otros virus como el ébola, HIV y zika. Además son más resistentes que las vacunas ARNm, el ADN no es tan frágil como el ARN y va rodeado de la cubierta proteica del adenovirus vector que lo protege. Por eso, no requieren temperaturas de congelación para su almacenaje y resisten hasta seis meses a temperaturas de refrigeración (2-8ºC). Su fabricación puede ser más fácil y barata.

Una vez inyectadas en el músculo, el adenovirus se adhiere a la superficie de la célula y entra en su interior en forma de una vesícula. Dentro de la célula, el adenovirus escapa de esa vesícula, viaja hasta la superficie de la membrana nuclear donde inyecta su ADN en el núcleo de la célula. El adenovirus está modificado de forma que no puede multiplicarse, pero el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 es reconocido por la maquinaria enzimática de la célula y se transcribe a ARNm. Este ARNm que lleva la información de la proteína S abandona el núcleo, es reconocido por los ribosomas y se sintetiza la proteína S, que migrará a la superficie de la célula de forma que las células vacunadas expondrán fragmentos de la proteína en su superficie, que serán reconocidos por el sistema inmune. Además, cuando esas células vacunadas se destruyan, los restos celulares que contendrán fragmentos de la proteína S activarán un tipo de células del sistema inmune denominadas células presentadoras de antígenos. Estás células serán las encargas de activar al resto de células inmunes, los linfocitos T que regulan la respuesta contra las células infectadas con el virus, y los linfocitos B que producirán los anticuerpos contra la proteína S.

La vacuna de Oxford/AstraZeneca requiere dos dosis, separadas varias semanas. Los ensayos clínicos se publicaron a principios de diciembre (ver referencia). Se ensayó en cerca de 24.000 voluntarios de Reino Unido, Brasil y Sudáfrica.  Se comprobó una eficacia para prevenir los casos graves y defunciones por la COVID-19 de hasta un 90%. Se describieron efectos secundarios adversos severos en 168 participantes, de los cuales solo uno fue claramente relacionado con la vacuna. Uno de los problemas de este ensayo es que incluyó un número bajo de personas mayores de 65 años, lo que ha motivado que algunos países hayan decidido emplear esta vacuna en menores de esa edad, a la espera de nuevos ensayos clínicos. 

La fase IV de farmacovigilancia

Cuando se autoriza el uso de un nuevo medicamento o vacuna, comienza la denomina fase IV de farmacovigilancia, un periodo durante el cual se vigila estrechamente la aparición de posibles efectos adversos muy poco frecuentes que no se detectaron en fases anteriores. Algunos efectos graves son tan poco frecuentes que solo se ponen de manifiesto cuando se vacunan a millones de personas. En cuanto ocurre algún caso se notifica y se investiga.


Los casos que ha habido son de trombos en los senos venosos cerebrales. Los síntomas son dolor de cabeza repentino y muy fuerte, suele afectar a un lado de cabeza, puede tener un efecto en la visión, de manera característica empeora el dolor al estar tumbado, no mejora, empeora con el tiempo y no responde a tratamientos analgésicos convencionales. Puede llegar a ser mortal. En la población  normal (no vacunados), es más frecuente en mujeres de menos de 55 años y se ha relacionado con diferencias hormonales y anticonceptivos orales. La frecuencia normal es de 1-2 casos por 100.000. En Europa se han vacuna con la vacuna de Oxford/AstraZeneca unos 20 millones de personas y se han detectado 18 casos de este tipo de trombos cerebrales, la mayoría en pacientes menores de 55 años y mujeres.

Se observa que el total de casos registrados de características similares es el esperable, es decir, que si no se hubiesen vacunado, se habría registrado un número similar de casos, por lo que la EMA ha mantenido desde el principio que se podía tratar de una coincidencia temporal y que, valorando el riesgo-beneficio, de momento había que continuar con la vacunación.

La vacuna no está asociada con un aumento en el riesgo general de coágulos sanguíneos

El sistema de farmacovigilancia está funcionando: calma y tranquilidad

Sin embargo, aunque la frecuencia es la misma que en la población sin vacunar, preocupa que han ocurrido en un periodo de tiempo corto y, sobre todo, que estos casos están asociado a una trombocitopenia (una disminución de plaquetas) que puede estar relacionada con alguna disfunción en el sistema inmune. Ya se han descrito efectos similares en la propia infección por el SARS-CoV-2. Por eso, la EMA propone seguir vigilantes y estudiar estos casos para determinar si puede haber algún tipo de relación causal: que la causa de estos efectos sea la vacuna, algo que todavía no se puede descartar. Hay que estudiar a fondo a quién, cuándo y cómo han ocurrido estos casos, si hay antecedentes clínicos, si estaban ya infectados por el SARS-CoV-2 sin saberlo, si estaban tomando otros medicamentos (o anticonceptivos orales), hacer un análisis estadístico, si es una reacción inmune adversa debida al vector o a la proteína S, etcétera. Se ha comprobado ya que no hay evidencia de que tenga relación con lotes específicos de fabricación de la vacuna.


Durante la pandemia tenemos que acostúmbranos a una continua valoración del riesgo-beneficio


El beneficio de la vacuna para combatir la pandemia continúa superando el riesgo de posibles efectos secundarios


Si se llegara a confirmar una relación causal entre la vacuna y este efecto adverso, las consecuencias dependerán de la gravedad y frecuencia. Si se sigue comprobando que la frecuencia es muy baja, se incluirá esa información en la ficha técnica de la vacuna y en las alertas de vacunación, y se continuará vacunando si el balance riesgo-beneficio sigue estando del lado de la vacunación. Si se identifica algún factor del paciente que predispone a que ocurra ese efecto adverso, esa información se incluirá como contraindicación en la ficha técnica de la vacuna. Solo si se demuestra que es muy frecuentes o muy grave y que no se puede prevenir, el balance riesgo-beneficio puede aconsejar retirar la vacuna, como ya ha ocurrido con otros medicamentos.

Y ahora, ¿qué?

El haber suspendido durante varias semanas la vacunación con Oxford/AstraZeneca (y el no retomarla de INMEDIATO) puede tener un efecto grave en el transcurso de la pandemia. Va a ser muy difícil cuantificar cuántos fallecimientos se han dejado de evitar por retrasar la vacunación. En un momento de tanta incertidumbre, en el que preocupa la extensión de nuevas variantes del virus más transmisibles y quizá más letales, en el que ya hablamos de cuarta ola, en el que hay escasez de vacunas, en el que necesitamos inmunizar al máximo número de personas posibles, retrasar la vacunación es una temeridad. Es cuestión de valorar el riesgo-beneficio: el riesgo de morir o enfermar por el coronavirus y de que continúe el caos en el que estamos inmersos sigue siendo mucho mayor que el posible beneficio de suspender cautelarmente la vacunación. A esto habría que añadirle el efecto con el propio papel de la EMA, ¿para qué sirve esta agencia si los gobiernos (incluso los autonómicos) decidieron tomar sus propias decisiones a pesar de las recomendaciones de esta agencia? ¿Para qué tenemos la EMA? Por último, ¿cómo afecta todo este tema a la confianza en las vacunas? 

Retrasar la vacunación  por un falso principio de precaución ha sido una temeridad.

Recomiendo leer "Crónica de un despropósito en diez capítulos y una conclusión" de @uhandrea 

Informe de la EMA del 18/3/2021, sobre la vacuna COVID-19 AstraZeneca: los beneficios aún superan los riesgos a pesar del posible vínculo con coágulos sanguíneos raros y bajo número de plaquetas en sangre.

Informe de AstraZeneca del 22/3/2021): 79% de eficacia para prevenir COVID-19 sintomático; 100% de eficacia contra enfermedades graves o críticas y hospitalizaciones; resultado de eficacia comparable en todas las etnias y edades, con 80% de eficacia en participantes de 65 años o más; reactogenicidad y perfil de seguridad general favorables.

martes, 16 de marzo de 2021

Y ahora, ¿qué?

 Publicado en El Correo (14 de marzo de 2021)



sábado, 6 de marzo de 2021

Guía para entender los mutantes y variantes del SARS-CoV-2

Los virus mutan constantemente, viven mutando. Una población de virus es una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. Se han detectado ya varios miles de mutantes de SARS-CoV-2, la mayoría sin ningún efecto.

¿Muta mucho o poco el coronavirus? Mucho, ... pero depende de con quién se le compare. El virus de la gripe y el VIH probablemente sean los campeones de la variabilidad. El virus de la gripe tiene el genoma ARN, y su ARN polimerasa es una enzima “muy torpe” que introduce muchos errores al hacer copias del genoma, errores que además no se reparan con la misma eficacia que en el caso de los virus con genoma ADN (la ADN polimerasa es una enzima con actúa con mayor precisión). Además, el virus de la gripe está formado por 7-8 fragmentos de ARN, que pueden mezclarse o recombinar entre sí con frecuencia cuando coinciden varios virus en una misma célula. Este virus es un virus de aves, frecuente en otros muchos animales, que actúan como almacén o fuente de nuevas cepas. Todo esto hace que sea uno de los virus con mayor frecuencia de mutación y recombinación (deriva y desviación antigénica, se denominan). Por su parte, el VIH también tiene genoma ARN, pero su replicación depende de una enzima viral, la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa, que copia el genoma ARN en forma de ADN. Esta enzima es todavía más torpe, y mete más mutaciones al retrotranscribir el ARN. Además, el VIH, como el resto de retrovirus, es diploide, esto quiere decir que tiene dos copias idénticas de ARN, lo que también aumenta la capacidad de variabilidad del virus.

Comparado con estos dos campeones, los coronavirus mutan poco. Pero mutan, claro que mutan. También son virus con genoma ARN y también tienen una ARN polimerasa “torpe”. Pero su genoma es solo un fragmento de ARN “muy grande” de unos 30 kilobases (para un virus ARN un genoma de unas 30.000 pares de bases es mucho genoma). Como no pueden permitirse mucho errores, tiene una enzima cuya función es reparar los errores que comete la ARN polimerasa al hacer copias del genoma. En conclusión, los coronavirus también mutan y recombinan, menos que el virus de la gripe y los retrovirus, pero con una frecuencia que nos permite hablar de variantes genéticas. Algunos han calculado que esa frecuencia de mutación es de dos mutaciones al mes aproximadamente, esto supone que las variantes que ahora circulan pueden haber acumulado unas 26 mutaciones, respecto a la secuencia original del primer aislamiento de Wuhan. Hasta ahora se han descrito miles de mutantes, la mayoría sin ningún efecto o manifestación en el virus.

Es bastante evidente, pero cuando hablamos de mutaciones nos referimos al genoma ARN o ADN. Lo que muta son los ácidos nucleicos no las proteínas. La mutación ocurre en el genoma, pero se manifiesta en un cambio en las proteínas. Habrás leído, por ejemplo, sobre una mutación en la proteína S del coronavirus que la denominan N501Y. ¿Qué significa esto en realidad? Los números hacen referencia al número del aminoácido en la proteína y las siglas al tipo de aminoácido. En este caso concreto, ha habido una mutación en el gen que codifica (que lleva la información) para la proteína S, de forma que hay un cambio en el aminoácido nº 501 de la proteína, y se sustituye el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y): N501Y.

Desde febrero del año pasado se vienen secuenciando genomas de SARS-CoV-2 lo que ha permitido seguir la evolución a tiempo real del virus y la aparición de nuevos mutantes. Hay ya más de 260.000 secuencias del genoma de SARS-CoV-2 disponibles en las bases de datos. Esas secuencias provienen de otros tantos aislamientos obtenidos de muestras humanas desde febrero del año pasado hasta el momento actual. Aunque los cambios de nucleótidos son la primera fuente de variación genética del SARS-CoV-2, también se han detectado inserciones, deleciones e incluso recombinaciones.

Estos análisis de las mutaciones permiten hacer filogenias (relaciones de “parentesco”) que pueden emplearse para hacer estimaciones temporales (cuándo surgen nuevas variantes), caracterizar cómo se extiende geográficamente el virus, reconstruir la dinámica epidemiológica dentro de una región y analizar cómo se adaptan a lo largo del tiempo. El análisis de las secuencias del SARS-CoV-2 no tiene precedentes, en la base de datos GISAID (Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data) son más de 700.000 datos de secuencias compartidas. Es la primera vez que se está siguiente a tiempo real la evolución de un virus pandémico.

Lo que interesa es estudiar qué mutaciones van apareciendo en el genoma de SARS-CoV-2 a lo largo del tiempo y qué efecto pueden tener. Como hemos dicho, los virus son nubes de mutantes y distinguimos variantes genéticas con diferencias en la secuencia del genoma debido a las mutaciones. Una variante, por tanto, habrá acumulado varías mutaciones en su genoma. El termino “cepa” se refriere a una variante genética en la que se demuestran cambios importantes en la biología del virus (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia, …). De momento, del SARS-CoV-2 hablamos de variantes.

De todas las mutaciones las que más preocupan son las que afectan al gen que codifica para la proteína S, porque es la que interacciona con el receptor celular ACE2 (la puerta de entrada a la célula), lo que podría afectar a su transmisibilidad. Además, al ser la proteína más expuesta es también la más antigénica, sobre la que actúan los anticuerpos. La mayoría de las vacunas utilizan esta proteína como su estrategia para activar el sistema inmune. Interesa por tanto controlar el número de mutaciones que se van acumulando y el gen concreto al que afectan. Las mutaciones más relevantes en estos momentos son N501Y y E484K, en el gen de la proteína S. Están presentes en varias de las variantes genéticas y el hecho de que estén apareciendo de manera independiente en varios grupos o linajes sugiere que confieren una ventaja adaptativa al virus. Una curiosidad: algo muy típico de los anglosajones es ponerles nombre “familiares” a los mutantes más importantes. Por ejemplo, la mutación N501Y la llaman Nelly, a la mutación E484K Erik, Doug a D614G, Pooh a P681H, Leif a L18F, Karen a K417N, Kent a K417T, Sean a S477N, ... Como ves todo muy “guay”.

Las mutaciones, y por tanto las nuevas variantes, irán a pareciendo de forma espontánea en cualquier lugar y en cualquier momento. Nos vamos a encontrar muchas variantes a lo largo del tiempo. Así, se van construyendo los árboles filogenéticos que muestran cómo evoluciona el genoma del virus y se diferencia en distintos grupos o linajes.


Evolución de los distintos linajes del SARS-CoV-2. Mutaciones más relevantes presentes en las variantes de mayor interés

Al estudiar las variantes distinguimos lo que se denomina Variante de Interés (VOI en inglés, variant of interest) de Variante Preocupante o de Importancia (VOC, variant of concern).

Una variante de interés es un aislamiento de SARS-CoV-2 que tiene un genoma con mutaciones que conducen a cambios de aminoácidos asociados con sospechas de implicaciones fenotípicas que además haya sido identificado como causante de transmisión comunitaria o haya sido detectado en varios países.

Una variante de interés pasaría a ser denominada variante preocupante o de importancia si se demuestra que además está asociada con un aumento de la transmisibilidad o cambio perjudicial en la epidemiología de COVID-19, un aumento de la virulencia o cambio en la presentación clínica de la enfermedad, o una disminución de la eficacia de las medidas sociales y de salud pública (diagnóstico, tratamientos y vacunas). En los últimos meses, se han ido encontrado nuevas variantes que preocupan porque que son más infectivas, es decir que una persona necesita inhalar menos virus para infectarse, otras variantes que son más transmisible, que significa que aumentan la cantidad de virus que desprende una persona, y otras que parecen tener más facilidad para evadir los anticuerpos del sistema inmune. Las variantes que podríamos clasificar de preocupantes en este momento son la británica (B.1.1.7), la brasileña (P.1), y la sudafricana (B.1.351). Aquí te cuento un poco más sobre estas tres variantes.



Las variantes surgen en cualquier momento y en cualquier lugar, detectarlas depende de nuestra capacidad de buscarlas, de detectarlas por secuenciación. Cómo era de esperar, desde hace unas semanas se han ido describiendo otras variantes de interés por distintas partes del planeta. Así, se habla de la variante B.1.429/427 de California, que parece que es algo más transmisible pero no hay datos, de momento, que la asocien con una mayor virulencia y escape inmune; la B.1.526 de Nueva York, también quizá más transmisible y que preocupa porque ha aparecido en un área donde había un alto nivel de inmunidad (esa ciudad fue uno de los focos de la pandemia en EE.UU la primavera pasada); y otras, como la P.2 (brasileña de Río de Janeiro), B.1.525 (o nigeriana), VOC 202102/02 (muy similar a la británica), C.16 (de Portugal) y A.23.1 (detectada en Reino Unido), ... de momento.



Mutaciones en el gen S de algunas de las variantes del SARS-CoV-2


¿Qué se vigila en una nueva variante?

1) el número de mutaciones (si tiene muchas) y dónde las tiene; 

2) si aumenta rápidamente su frecuencia entre la población; 

3) si presenta las mismas mutaciones que otras variantes, lo que puede sugerir, como hemos comentado, un fenómeno de evolución convergente y ventaja adaptativa; y 

4) si se extiende en áreas donde ya hay un alto nivel de inmunidad contra el SARS-CoV-2 (porque haya habido un alto nivel de infección natural o alta cobertura vacunal).

Solo la vigilancia e investigación demostrarán si estas nuevas variantes pasan a la siguiente categoría de variantes de preocupación. Hacen falta evidencias científicas que demuestren qué efecto pueden tener estas nuevas variantes en la infectividad, transmisibilidad y evasión del sistema inmune.

Un término que han acuñado en inglés es el de “scariants”, que podríamos traducir como “variante terrorífica”, y hace referencia a esas variantes de las que en realidad todavía tenemos muy pocos datos experimentales y sabemos muy poco, pero que son noticia en la prensa y alarman sugiriendo que van a suponen volver al inicio de la pandemia. ¿Podría ocurrir? No lo sabemos, pero normalmente transmisibilidad y letalidad no suelen evolucionar a la vez. Recordemos que el virus, independientemente del tipo de variante, ya es muy contagioso y peligroso y las medidas que tenemos que tomar contra las nuevas variantes son las mismas que contra el virus “nativo”: evitar contagios y vacunar. 


La variante más contagiosa B.1.1.7 se extiende rápidamente por EE.UU. al mismo tiempo que disminuyen los casos de COVID.19 (Fuente: The New York Times).

El efecto que puedan tener las variantes en el desarrollo de la pandemia todavía es incierto, estamos en un momento delicado de incertidumbre. Es pronto todavía para saber cómo estas variantes podrían influir en la efectividad de las vacunas, aunque haya datos de que los anticuerpos de personas vacunas reaccionen algo menos con estas variantes. Hay que tener en cuenta que las vacunas no solo inducen anticuerpos neutralizante sino que además activan la inmunidad celular, que en el caso de los coronavirus juega un papel más importante que los anticuerpos. Se acaba de publicado un trabajo (todavía como pre-print) cuyos resultados demuestran que la respuesta inmune celular (dependiente de linfocitos T CD4 y CD8) de personas que han pasado la COVID-19 o han sido vacunadas con las vacunas de ARNm no se ve afectada por las nuevas variantes del SARS-CoV-2.

De momento, dediquemos el tiempo a secuenciar e investigar y a evitar que se extienda el virus. Cuanto más gente infectada haya, más virus habrá en el ambiente y más posibilidad de que surjan nuevas variantes, por eso, vacunar, vacunar, vacunar.